3-5-آماده‌سازي محيط پيش کشت………………………………………………………………………………………………44

3-6-آماده‌سازي محيط کشت تخمير……………………………………………………………………………………………44
3-7-احيا و کشت سويه…………………………………………………………………………………………………………….45
3-8-تهيه پيش کشت……………………………………………………………………………………………………………… 45
3-9-توليد متابوليت‌ها………………………………………………………………………………………………………………45
3-10- استخراج متابوليت‌ها………………………………………………………………………………………………………45
3-11- نگهداري عصاره‌ها………………………………………………………………………………………………………..46
3-12- غربالگري اوليه، ارزيابي فعاليت سميت……………………………………………………………………………46
3-12-1- کشت آرتميا……………………………………………………………………………………………………………..46
3-12-2- آزمون ارزيابي سميت در آرتميا…………………………………………………………………………………..47
3-13- غربالگري ثانويه، ارزيابي سميت در کشت سلولي……………………………………………………………..48
3-13-1- انتخاب دودمان سلولي…………………………………………………………………………………………….. 48
3-13-1-1 محيط کشت………………………………………………………………………………………………………….49
3-13-1-1-1- مراحل تهيه محيط کشت دودمان سلولي A549…………………………………………………..49
3-13-1-1-2-تجديدکشت دودمان سلولي A549……………………………………………………………………..50
3-13-1-1-3- شمارش سلول‌ها و بررسي ميزان فعاليت سلول…………………………………………………..51
3-13-2- تهيه محلول تريپسين………………………………………………………………………………………………….52
3-14- آزمون MTT………………………………………………………………………………………………………………..53
3-15- شمارش سلول براي انجام آزمونMTT……………………………………………………………………………54
3-16- روش انجام آزمون MTT دراين پژوهش……………………………………………………………………….54
3-17- بررسي ريخت‌شناسي سلول‌ها تيمار شده با عصاره اکتينوميست‌ها……………………………………..55
3-18- شناسايي سويه‌هاي منتخب اکتينوميست………………………………………………………………………….56
3-18-1- بررسي مورفولوژي ميکروسکوپي……………………………………………………………………………. 56
3-18-2- بررسي ميسليوم‌هاي هوايي و آرايش زنجيره اسپوري……………………………………………………56
3-18-3- بررسي رشد ميسليومي در محيطISP2 broth………………………………………………………………56
3-19- مطالعه شيميوتاکسونومي………………………………………………………………………………………………56
3-19-1- تهيه بيومس براي تعيين ايزومر دي آمينوپاميليک اسيد(DAP)……………………………………………56
3-19-2- تعيين ايزومر DAPموجود در ديواره سلولي…………………………………………………………………… 57
3-20- شناسايي توالي نوکلئوتيدي ژن 16S rRNA سويه‌هاي منتخب…………………………………………….. 58
3-20-1- تهيه محيط کشت Luria Broth(LB)……………………………………………………………………………..58
3-20-2- تهيه زيست توده براي مطالعات فيلوژنتيک……………………………………………………………………..59
3-20-3- استخراج DNA…………………………………………………………………………………………………………59
3-20-4- تائيد بررسي کيفيت استخراج DNA………………………………………………………………………………61
3-20-4-1- تهيه ژل آگاروز……………………………………………………………………………………………………..61
3-20-4-1-1- تهيه بافر(TAE)Tris-Acetate-EDTA………………………………………………………………..61
3-20-5- انجام فرايند واکنش زنجيره پليمراز(PCR)……………………………………………………………………..62
3-20-5-2- شرايط واکنش PCR………………………………………………………………………………………………62
3-20-5-3- بررسي محصولات PCR………………………………………………………………………………………..63
3-20-5-4- خالص سازي محصولات PCR……………………………………………………………………………….63
3-20-6- تعيين توالي نوکلئوتيدي قطعات تکثير شده از ژن 16S rRNA………………………………………….63
3-20-7- مقايسه توالي نوکلئوتيد ژن 16S rRNA سويه‌هاي اکتينومايست منتخب…………………………….63
فصل چهارم: نتايج
4-1- شرايط پيش تخمير و تخمير و ميزان متابوليت توليد شده توسط40 سويه اکتينوميست‌ بررسي شده در اين پژوهش………………………………………………………………………………………………………………………………65
4-2- نتايج حاصل از تست ارزيابي سميت متابوليت‌هاي ثانويه………………………………………………………..68
4-3- نتايج مربوط به بررسي ريخت شناسي سلول‌ها در تست سميت سلولي………………………………….. 71
4-4-نتايج مربوط به تست سميت سلولي با روش MTT……………………………………………………………….72
4-5-بررسي ريخت‌شناسي سلول‌ها پس از تيمار با عصاره سويه‌ي اکتينوميست‌هاي منتخب………………74
4-6-شناسايي اکتينوميست‌هاي منتخب………………………………………………………………………………………..74
4-6-1- بررسي ريخت شناسي اکتينوميست‌هاي منتخب…………………………………………………………………74
4-6-2- تعيين ايزومر DAP موجود در ديواره سلولي…………………………………………………………………… 76
4-6-3- بررسي فيلوژنتيکي اکتينوميست‌هاي منتخب………………………………………………………………………77
4-6-3-1- تائيد استخراجDNA اکتينوميست‌هاي منتخب………………………………………………………………77
4-6-4- تائيد استخراج ژن16S rRNA از ژل آگاروز……………………………………………………………………..77
4-6-4-1- نتايج مربوط به توالي خواني ژن 16S rRNA……………………………………………………………….78
فصل پنجم: بحث و نتيجه گيري
منابع……………………………………………………………………………………………………………………………………….. 91
چکيده انگليسي…………………………………………………………………………………………………………………101
پيوست‌ها………………………………………………………………………………………………………………………….102

فهرست جداول
عنوان صفحه
جدول ‏1-1: ميزان شيوع و مرگ و مير ناشي از انواع سرطان در هر دو جنس زن ومرد25
جدول ‏1-2: تغييرات تنوع سرطان در ايران در طي سال‌هاي 1376-131827
جدول ‏1-3:گروه‌هاي مختلف اکتينوميست‌ها29
جدول ‏1-4: تعدادي از متابوليت‌هاي استخراج شده توسط اکتينوميست‌ها32
جدول ‏3-1:مواد شيمايي استفاده شده39
جدول ‏3-2:دستگاه‌هاي استفاده شده42
جدول ‏3-3:ترکيبات محيط کشت ISP2 اصلاح شده44
جدول ‏3-4:ترکيبات محيط پيش تخمير45
جدول ‏3-5:نمک‌هاي مورد نياز براي تهيه آب نمک دريايي مصنوعي46
جدول ‏3-6:ترکيبات مورد استفاده درتهيه محيط کشت دودمان A54949
جدول ‏3-7:ترکيبات محيط کشت58
جدول ‏4-1:نتايج حاصل از مرحله ي توليد واستخراج متابوليت‌هاي ثانويه64
جدول ‏4-2:درصد کشندگي در عصاره‌ها با محدوده اثري بين 40-59% (محدوده اثر خوب)67
جدول ‏4-3:درصد کشندگي در عصاره‌ها با محدوده اثري بين 39-20% (محدوده اثر متوسط)69
جدول ‏4-4:درصد کشندگي در عصاره‌ها با محدوده اثري بين 0-19% (محدوده اثرضعيف)70
جدول ‏4-5: نتايج مربوط به بررسي مرفولوژي سلول پس از تيمار با عصاره‌ها70
جدول ‏4-6: نتايج مربوط به مقايسه مقدار جذب بين عصاره‌ها با شاهد…………………………………………….. 72
جدول ‏4-7: شماره دسترسي در Gene Bank وميزان تشابه اکتينوميست‌هاي منتخب با اکتينوميست‌هاي ثبت شده براساس ترادف نوکلئوتيد‌هاي ژن 16S rRNAدر ژنوم…………………………………………………………… 80
فهرست نمودارها
عنوان صفحه
نمودار ‏4-1:مقايسه ميانگين مقدار جذب بين عصاره‌هاي سويه‌هايي که 05/0?p داشتندبا شاهد(A549)73

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

فهرست اشکال
عنوان صفحه
شکل ‏1-1: ساختمان شيميايي داکتينومايسين12
شکل ‏1-2: ساختمان شيميايي دانوروبيسين14
شکل ‏1-3: ساختمان شيميايي دوکسوروبيسين16
شکل ‏1-4: ساختمان شيميايي ميترامايسين17
شکل ‏1-5:ساختمان شيميايي بلئومايسين18
شکل ‏1-6:ساختمان شيميايي ميتومايسين20
شکل ‏1-7: ساختمان شيميايي استرپتوزوستين22
شکل ‏3-1: اين تصاوير به عنوان نمونه از ميزان آسيب مي‌باشد که براي درک بهتر هر مفهوم آسيب ديدگي……………………………………………………………………………………………………………………………………….54
شکل ‏4-1: تصاوير مربوط به بررسي ريخت‌شناسي سلول‌ها پس از تيمار سلول A549 با عصاره باکتري‌ها…………………………………………………………………………………………………………………………………….73
شکل ‏4-2: بررسي ريخت شناسي سويه UTMC 86374
شکل ‏4-3: بررسي ريخت شناسي سويه UTMC 91974
شکل ‏4-4: بررسي ريخت شناسي سويه UTMC 87774
شکل ‏4-5: بررسي ريخت شناسي سويه UTMC 67675
شکل ‏4-6: بررسي ريخت شناسي سويه UTMC 63875
شکل ‏4-7: مربوط به استخراج DNA اکتينوميست‌هاي منتخب76
شکل ‏4-8: مربوط به استخراج ژن 16S rRNA مي‌‌باشد77
فهرست پيوست‌ها
پيوست‏4-1102
پيوست‏4-2102
پيوست‏4-3106
پيوست‏4-4.121
عنوان کاملاختصارNational Cancer InstituteNICFood and Drug AdministrationFDANon-Small Cell Lung CancerNSCLCSmall Cell Lung CancerSCLC3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, a yellow tetrazoleMTTTris-acetate-EDTATAEPolymerase Chain reactionPCRWorld Health OrganizationWHOUniversity of Tehran Microorganism CollectionUTMCDiaminopimelic acidDAPUniversity of Tehran Biological collectionUTBCDiMethyl SulfOxideDMSO فهرست اختصارات
چکيده
در اين پژوهش توان توليد ترکيبات ضد سرطان ريه در اکتينوميست‌هاي بومي ايران که در مرکز کلکسيون ميکروارگانيسم‌هاي دانشگاه تهران(UTMC) نگهداري مي‌شوند مورد بررسي قرار گرفت.
ابتدا 40 سويه اکتينوميست که در دماي 70- درجه سانتيگراد نگهداري مي‌شدند به صورت تصادفي انتخاب شدند و مراحل اسپورزايي، پيش تخمير و تخمير آنها انجام شد. ميزان سميت عصاره‌هاي استخراج شده به دو روش تست آرتميا (assay Brine Shrimp) و تست رنگ سنجي (MTT) برروي دودمان سلولي A549 سنجيده شد. پنج سويه UTMC 863،UMC 877 ،UTMC 919 ، UTMC 638، UTMC 676 اثرات کشندگي روي دودمان سلولي A549 داشتند که نتايج تست سلوليMTT، نتايج بررسي ريخت شناسي سلولي را نيز تاييد کرد. پنج سويه منتخب تحت شناسايي مورفولوژيک و مولکولي قرار گرفتند. نتايج اين بررسي نشان داد که سويه UTMC 676 داراي 86/99% شباهت به Streptomyces aureoverticillatus (شماره دسترسي AY999774) و سويه UTMC 638 داراي 78/98% شباهت به Streptomyces cacaoi subsp. cacaoi (شماره دسترسي AB184115) همچنين سويه هاي UTMC 863 وUTMC 877 به ترتيب داراي 85/99% و100% شباهت به Nocardia carnea (شماره دسترسي BAFV01000017) و نيز سويه UTMC 919 داراي 29/99% شباهت به سويه Kribbella sancticallisti (شماره دسترسي AM778577) مي باشند. باتوجه به اينکه اکتينوميست‌ها توانايي توليد ترکيبات ضد سرطان را دارا مي‌باشند،عصاره‌ي سويه‌هاي توليد کننده بدست آمده در اين پروژه فعاليت ضد سرطاني خوبي را نشان دادند . نياز به کشف داروهاي جديد به علت مقاومت دارويي سرطان‌ها هرچه بيشتر احساس مي‌شود از اين رو پيشنهاد مي‌شود عصاره اين متابوليت‌ها تخليص و شناسايي شوند.
کلمات کليدي: اکتينوميست، غربالگري، دودمان سلولي A549، تست آرتميا، تست MTT، ترکيبات ضد سرطان
فصل اول:
کليات
کليات
سرطان
سرطان نوعي بيماري است که در آن کنترل طبيعي مکانيسم هاي بقاء، تکثير و تمايز سلول‌ها دچار اختلال مي شود. سلول‌هايي که سرطاني شده‌اند،‌ معمولاً آنتي ژن‌هاي سطحي را بروز مي‌دهند که ممکن است از نوع جنيني باشند يا ساير علايم عدم بلوغ را نشان دهند. همچنين ممکن است ساير علائم ناهنجاري‌هاي کمي و کيفي کروموزمي شامل جا‌‌به‌‌جا‌يي‌‌هاي مختلف و ظهور توالي‌هاي تکثير يافته برخي ژن‌ها بروز کند. امروزه مي‌دانيم که زيرمجموعه کوچکي از سلول‌ها موسوم به سلول‌هاي بنيادين تومور، در داخل يک توده توموري قرار دارند. اين سلول‌ها علاوه بر اين که دست خوش چرخه‌هاي مکرر تکثير قرار مي‌گيرند، ممکن است به محل‌هاي دور دست در بدن مهاجرت کرده و کلني‌هايي را در اعضاي مختلف تشکيل دهند اين فرآيند، متاستاز ناميده مي‌شود. به اين ترتيب، اين سلول‌هاي بنيادين تومور توان تشکيل کلني دارند و مشخصه‌ي آنها، اختلالات کروموزومي است که ناپايداري ژنتيکي آنها را نشان مي دهد. ناپايداري ژنتيکي به اين سلول‌ها اجازه مي‌دهد که نسبت به شيمي درماني و پرتو درماني مقاومت نشان دهند. فرايند‌هاي تهاجمي و متاستاز وهمچنين يک سري اختلالات متابوليک ناشي از سرطان، موجب بيماري و سرانجام مرگ بيمار مي‌شوند، مگر آن که بتوان توسط درمان، سرطان را ريشه کن نمود (7).
علل سرطان
در سال 2002، حدود 11 ميليون مورد سرطان جديد و هفت ميليون مرگ ناشي از سرطان در سراسر جهان گزارش شد؛ در اين سال تقريبا 25 ميليون نفر با سرطان زندگي مي‌کردند. پراکندگي غير يکنواخت جهاني در وقوع سرطان، مرگ و مير و درجه شيوع آن در ميان هشت مورد سرطان معمول (سرطان‌هاي ريه، سينه، روده بزرگ و روده راست، معده، پروستات، کبد، دهانه رحم و مري )، مشهود است و علت آن احتمالاً به خاطر اندرکنش‌هاي پيچيده عوامل ريسک غيرقابل تغيير (مانند حساسيت ژنتيکي و پيرشدن) و عوامل ريسک قابل تغيير (مانند دخانيات، عوامل عفوني، رژيم غذايي و فعاليت فيزيکي) مي‌باشد. در واقع، هنگامي که عوامل ريسک ميان جمعيت‌هاي انساني با تفاوت‌ها ميان رفتارهاي فردي، باورها و آيين‌هاي فرهنگي، شرايط اقتصادي-اجتماعي و سيستم‌هاي مراقبت درماني در هم تنيده شود، بروز پراکندگي غير يکنواخت جهاني سرطان امري غيرقابل اجتناب است (32).
ميزان بروز، انتشار جغرافيايي و نحوه رفتار انواع خاص سرطان در ارتباط باعوامل متعدد شامل جنس، نژاد، زمينه ژنتيک و قرار گرفتن درمعرض مواد سرطان‌زاي محيط است. ازاين عوامل، آخري احتمالاً مهمترين آن‌هااست. ثابت شده که تماس با پرتو يونيزان، يک عامل خطرساز مهم براي انواعي از سرطان، ‌از جمله لوسمي‌هاي حاد، سرطان تيروييد، سرطان پستان، سرطان ريه، سارکوم1 بافت نرم و سرطان‌هاي سلول پايه پوست مي‌باشد. مواد سرطان‌زاي شيميايي (مخصوصاً آن‌هاکه در دود سيگار موجوداست) همچنين موادي مثل رنگ‌هاي آزو، آفلاتوکسين‌ها و بنزن به طور واضح مسئول القاي سرطان در انسان و حيوانات قلمداد شده‌اند.
ويروس‌ها نيز مسئول برخي از انواع سرطان‌هاي انساني شناخته شده‌اند به عنوان مثال، ويروس‌هاي هپاتيتB و C‌ با بروز سرطان سلول کبدي مرتبط هستند؛ HIV‌ همراه با لنفوم‌هاي هوچکين و غير هوچکين مي باشد؛ پاپيلوماويروس انساني با سرطان دهانه رحم و ويروس اپشتين بار با سرطان نازوفارنکس مرتبط است. ايجاد سرطان ناشي از ويروس احتمالاً علاوه بر ميزبان به فاکتور‌هاي محيطي که فرايند تغيير شکل سلول‌ها را تحت تاثير قرار مي دهند، بستگي دارد.
گروه ديگري از ژن‌ها، ژن‌هاي مهارکننده تومور، ممکن است حذف شوند يا آسيب ببينند،که نتيجه آن بروز نئوپلاستيک2 مي باشد (7).
خصوصيات سلول توموري
به طور کلي تفاوت سلول‌هاي سرطاني و سلول‌هاي طبيعي را مي‌توان اين گونه توصيف کرد:
ازدياد کنترل نشده‌ي سلول‌ها
کاهش تمايز سلول‌ها
توانايي براي حمله به بافت مجاور
توانايي براي پايه ريزي تکثير سلولي جديد در مکان هاي نابجاي ديگر(متاستاز)
اما آنچه مسلم است، تمامي سلول‌هاي سرطاني ازدياد سريعي ندارند. سرعت ازدياد يا تغيير نوع سلول به طور گسترده‌اي تغيير مي‌کند. لنفوما‌ها و مخاط نرمال گوارشي هر دو سريع تر از سارکوما‌هاي سخت تکثير مي يابند. در واقع تکثير سلول‌هاي لوکمي در لوکمي حاد بسيار کمتر از ازدياد پيش ساز‌‌هاي آن در مغز استخوان سالم است (2).
تومورها مي‌توانند خوشخيم يا بدخيم باشند. تومور‌هاي خوش خيم سرطان نيستند. در اغلب موارد مي‌توان اين تومور‌ها را برداشت و معمولا عود نمي‌کنند. سلول‌هاي تومور‌هاي خوش خيم به ساير نقاط بدن گسترش نمي ‌يابند و مهم‌تر از همه اينکه تهديدي براي حيات فرد محسوب نمي‌شوند.
تومور هاي بدخيم سرطان هستند. سلول هاي تومورهاي بدخيم، غير طبيعي بدون دستور يا کنترل تقسيم مي‌شوند اين سلول‌هاي سرطاني مي‌توانند به بافت‌هاي اطراف تهاجم نموده و آنها را تخريب کنند، همچنين مي‌توانند از تومور بدخيم جداشده و وارد گردش خون يا سيستم لنفاوي شوند. اين فرايند که متاستاز ناميده مي‌شود بيانگر نحوه گسترش سرطان از تومور اوليه به تومور جديد در ساير قسمت هاي بدن است (50).
روش‌هاي درمان سرطان
با استفاده از روش هاي فعلي درمان،?(“1″ /”3” ) از بيماران با تيمارهاي موضعي (جراحي يا پرتودرماني) بهبود مي‌يابند. اين تيمارها در صورتي که تومور در زمان درمان متاستاز پيدا نکرده باشد، کاملاً موثر خواهند بود. تشخيص زود تر مي‌تواند منجر به افزايش موارد بهبود بيماران با استفاده از چنين درمان موضعي شود؛ اما در موارد باقي مانده، وقوع زود‌‌رس ميکرومتاستاز مشخصه نئوپلاسم مي باشد، به اين مفهوم که يک برخورد سيستميک همانند شيمي درماني،‌ جهت معالجه موثر سرطان لازم خواهد بود (غالباً همراه با جراحي يا پرتودرماني). درحال حاضر،حدود 50? بيماران دچار سرطان را مي توان بهبود بخشيد که شيمي درماني در حدود 15-10? بيماران سهمي در بهبود دارد.
تاريخچه ي شيمي درماني
عصر شيمي درماني بيماري هاي بدخيم در سال 1941شروع شد. در آن زمان هاگينز3نشان داد که تجويز استروژن باعث عقب نشيني سرطان پروستات متاستاز دهنده مي شود. در همان سال‌ها گيلمن و همکاران مطالعات باليني روي خردل نيتروژن4 انجام دادند و دريافتند که مکلورتامين5 عليه بيمار هوچکين و لنفوسارکوما موثر است. اين دو بيماري مشابه در سال 1949 با کورتيزون استات6 درمان شدند و بهبودي بسيار خوب – اگرچه موقت – نشان دادند. دهه‌ي بعد با طراحي و کشف آنتي متابوليت ها همراه بود. متوترکسات7 در سال1949، 6-مرکپتوپورين8 در سال 1952و5-فلوئورويوراسيل9 در سال 1957 معرفي شدند. از طرفي عوامل آلکيله کننده ديگر همانند ملفالان10 و سيکلوفسفاميد11 در اين دوره توسعه يافتند و فعاليت داروهاي طبيعي مانند اکتينومايسين12، ميتومايسين C13 وآلکالوئيدهاي وينکا مشخص شد. در طي دهه‌ي 60 با کشف سيتوزين آرابينوزيد14، بلئومايسين15، دوکسوروبيسين16 و کارموستين17 پيشرفت در همه‌ي زمينه‌ها ادامه يافت و ساختار‌‌‌هاي تازه مانند پروکاربازين18، داکاربازين19 و کمپلکس هاي سيس پلاتين20 بافعاليت بالا وارد کلينيک شدند (2).
مقاومت دارويي
يکي از موضوعات اساسي در شيمي درماني سرطان، ايجاد مقاومت دارويي در سلول‌ها است. برخي از انواع تومورمانند ملانوم بدخيم21، سرطان سلول کليوي و سرطان مغز مقاومت “اوليه”، يعني عدم پاسخ به اولين مواجهه با داروهاي در دسترس، را بروز مي دهند؛ به نظر مي‌رسد وجود مقاومت دارويي ذاتي، ارتباط تنگاتنگي با ناپايداري ژنومي، که در اکثر تومورها ديده مي شود، داشته باشد. برخلاف مقاومت ” اوليه “، مقاومت “اکتسابي” در پاسخ به مواجهه با يک داروي ضد سرطان روي مي دهد. مقاومت دارويي ممکن است نسبت به يک داروي خاص بسيار اختصاصي باشد که معمولاً با يک تغيير در سيستم ژنتيکي يک سلول تومور مانند افزايش بيان و يا تکثير يک يا چند ژن همراه است (7).
فارماکولوژي پايه داروهاي شيمي درماني سرطان
داروهاي آلکيله کننده
هسته به عنوان محل واکنش اين مواد با سلول‌هاي سرطاني مطرح است.آلکيلاسيون را تعويض اتم هيدروژن با يک گروه آلکيل تعريف مي‌کنند. آلکيلاسيون اسيد‌هاي نوکلئيک با پروتئين‌ها شامل يک واکنش جايگزيني است که در آن يک اتم هسته دوست با يک گروه ترک کننده از عامل آلکيله کننده تعويض مي‌گردد که اين داروها با اين مکانيسم عمل مي‌کنند (2).
آنتي متابوليت‌ها
آنتي متابوليت‌ها ترکيباتي هستند که از بيوسنتز متابوليت‌هاي سلول و با استفاده‌ي طبيعي سلول از اين متابوليت‌ها جلوگيري مي‌کنند. تقريبا تمام موادي که در اين رابطه کاربرد دارند، با متابوليت‌ها ويا کوفاکتورها‌يي مرتبط هستند که در بيوسنتز اسيد‌هاي نوکلئيک دخالت مي‌کنند. اين عوامل معمولا ساختاري مشابه با همان متابوليتي دارند که آن را آنتاگونيزه مي‌کنند. بسياري از آنتي متابوليت‌ها مهار‌کننده آنزيم‌ها هستند. اين مواد مي‌توانند مانند سوبستراي طبيعي به جايگاه فعال آنزيم‌ها متصل شوند. مکانيسم ديگر اين مواد اتصال به جايگاه‌هاي آلوستريک تنظيم کننده‌ي آنزيم‌ها است؛ بخصوص هنگامي که به محصول بيوسنتزي آن آنزيم شبيه باشند وتاثير خود را از راه کنترل با فيدبک منفي بگذارند. برخي مواقع خود آنتي‌متابوليت بايد از طريق آنابوليسم در بدن تبديل به مهار کننده‌ي فعال شود.
در سال 1940وودز و فيلدز22 تئوري آنتي‌متابوليت‌ها را ارائه کردند، آنتي‌متابوليت‌هايي براساس مواد تغذيه‌اي مختلف شناخته شده تهيه شد. اولين آنالوگ پورين که فعاليت ضد توموري از خود نشان داد، 8-ازاگوانين23بود که در سال 1945 توسط رابلين24سنتز شد. اين ماده وارد آزمايش‌هاي کلينيکي شد، اما با آمدن مواد جديدتر و موثرتر، مانند 6-مرکاپتوپورين25و 6-تيوگوانين26که توسط هچينگ واليان27استفاده از آنها ادامه نيافت (2).
هورمون‌ها
در دارو درماني سرطان، علاوه براستفاده از داروهاي متداول نظير ترکيبات آلکيل کننده و ضد متابوليت‌ها، مي توان در مواردي از تجويز هورمون‌ها نيز بهره گرفت. در اندام‌ها يا بافت‌هايي که به طور طبيعي وابسته به هورمون باشند، بعضي تومور‌‌ها مي توانند جهت رشد و بقاء خود به طورنسبي به همان هورمون‌ها وابستگي داشته باشند. وابستگي بعضي تومورها به هورمون براي اولين بار در سال 1986 توسط جورج بيتسون28مطرح گرديد وي نشان داد که با برداشتن تخمدان‌ها، تومور‌هاي پستاني منتشر تحليل خواهند رفت و در حقيقت با حذف منبع اصلي توليد استروژن در بدن، تومورهاي پستان از اين هورمون محروم خواهند گشت (3).
هورمون‌هاي استروئيدي شامل استروژن‌ها، آندروژن‌ها، پروژسترون‌ها وگلوکوکورتيکوئيدها روي بافت‌هاي هدف خود در سطح رونوسي DNA تاثير مي‌گذارد. اين تاثيرات، به طور کلي، باعث سرکوب عمليات الگوبرداري ژنتيکي مي‌شود که فعاليت‌هاي سلولي را تحريک مي‌کند (2).
فراورده‌‌هاي گياهي
استفاده از گياهان براي درمان بيماري‌هاي سرطاني به زمان‌هاي قديم باز مي گردد. ديوسکوريدس29 در قرن اول ميلادي استفاده از کلشي‌سين را براي اين منظور شرح داده است. در سال هاي اخير دانشمندان تصميم گرفته‌اند گياهاني را که در اين مورد مشهورترند، تحت آزمايش‌هاي سيستماتيک قرار دهند. بدين ترتيب که اگر فعاليت دارويي در يک گروه مشخص شد، ديگر اعضاي خانواده‌ي آن گياه مورد بررسي قرار خواهند گرفت. رزين گياه Podophyllum peltatum از مدت‌ها پيش براي درمان زگيل استفاده مي‌شده است. امروزه مشخص گرديده که يکي از مواد تشکيل دهنده اين گياه پودوفيلوتوکسين30 است که با تخريب ميکروتوبول‌ها در مرحله ميتوز از تقسيم آنها جلوگيري مي‌کند. مشتقات اوليه‌ي پودوفيلوتوکسين فعاليت باليني کمي از خود نشان مي دادند، اما آنالوگ هاي جديدتر مثل مشتقات اپي‌پودوفيلوتوکسين31 يعني اتوپوسايد32 و تني پوسايد33 نتايج بسيار بهتري را در درمان از خود نشان دادند (2). اتوپوسايد و تني‌پوسايد دو گليکوزيد نيمه سنتزي پودوفيلوتوکسين هستند و در انواع متعددي از سرطان‌ها از جمله سرطان ريه سلول هاي کوچک، تومور بيضه، بيماري هوچکين اثرات قابل توجهي از خود نشان داده‌اند (3). هر دو اين آنالوگ‌ها اين تفاوت را با پودوفيلوتوکسين دارند که به جاي جلوگيري از سنتز ميکروتوبول‌ها، مهار کننده‌‌ي توپوايزومراز?34هستند. سلول‌هايي که در فاز G2 ،S هسنتد به اين دارو حساس ترند (2).
آنتي بيوتيک‌هاي ضدسرطان
انجام آزمايش‌هاي غربالگري بر روي محصولات ميکروبي، منجر به کشف تعدادي مهارکننده رشد شده است که ثابت گرديده که از لحاظ باليني در شيمي درماني سرطان مفيد مي باشند. بسياري از اين آنتي بيوتيک‌ها با قرار گرفتن درميان بازهاي خاص به DNA‌ متصل مي شوند و ساخت RNA‌ يا DNA‌ جديد (ياهر دو) را مهار کرده، سبب تجزيه رشته DNA‌ و اختلال در تقسيم سلول مي شوند. تمامي آنتي بيوتيک‌هاي ضد سرطان مفيد از نظر باليني که امروزه در دسترس هستند،‌ محصولاتي از سويه‌هاي گوناگون، استرپتومايسس35 مي‌باشند (7).
اکتينومايسين36
اکتينومايسين‌ها گروهي از ترکيبات طبيعي هستند که از دو زنجيره‌ي پلي پپتيدي قرينه‌ي متصل به يک حلقه‌ي فنوکسازون مرکزي تشکيل شده‌اند. اولين آنتي‌بيوتيک اين گروه که مورد شناسايي قرار گرفت، اکتينو مايسينA بود. اثر سمي اکتينومايسين‌ها بر ياخته‌ها و فعاليت زيستي ياخته‌ها ناشي از قدرت و ظرفيت اتصال اکتينومايسن‌ها به زنجيره‌ي DNA مي‌باشد اين ترکيبات در نتيجه‌ي اتصال به زنجيره‌ي DNA وايجاد پيوند با DNA، رونويسي از DNA توسط RNA پلي مراز را متوقف مي کند (3).
داکتينومايسين37
اولين آنتي‌بيوتيکي که از محيط کشت گونه‌هاي خاصي از استرپتومايسس جداسازي گرديد اکتينومايسينA بود بعد‌ها انواع ديگري از آنتي بيوتيک‌هاي اين گروه چون داکتينومايسين نيز به دست آمدند. در واقع داکتينومايسين از جمله اولين آنتي‌بيوتيک‌هايي مي‌باشد که از سال 1954 به عنوان داروي ضد سرطان به کار گرفته شده است. امروزه در درمان از داکتينومايسين استفاده مي‌شود. اين دارو ازStreptomyces parvulus بدست مي‌آيد. اثر بخشي آن در تومور ويلمز38 اثبات گرديده و به عنوان يکي از اجزاء برنامه شيمي درماني به کار مي رود. اين برنامه يا به عنوان عوامل کمکي به منظور تکميل انجام عمل جراحي در مراحل اوليه بيماري و در مواردي که به پرتودرماني نيازي وجود ندارد به کار گرفته مي‌شوند. همچنين اين دارو در درمان رابدوميوسارکوم39، تراخم بدخيم، به صورت داروي درماني ترکيبي کاربرد دارد و همچنين داکتينومايسين يکي از موثرترين داروهايي است که در درمان کوريوکارسينوم40 به جز در مورد بيماران با خطر کم تجويز مي‌گردد. براي تجويز دارو در بزرگسالان مبتلا به كارسينوم‌ بيضه‌، رحم‌، تخمدان‌، تومورويلمز، رابدوميوساركوما، 015/0_01/0mg/kg/day بصورت‌ وريدي‌ در دوره‌هاي‌ حداكثر 5 روز و به‌ فاصله‌ 4-6 هفته‌ يكبار بايد تزريق‌شود و يا mg/m25/0يكبار در هفته ‌(حداكثر 2 ميلي‌گرم‌ در هفته‌)، بمدت‌ سه‌هفته‌ تزريق‌ مي‌شود. اين دارو سد خوني‌ـ مغزي‌عبور نمي‌كند و به مقدار کم متابوليزه مي‌شود و دفع دارو عمدتا از طريق صفرا مي‌باشد. كم‌ خوني‌، اشكال‌ در بلع‌ و سوزش‌ سردل‌، التهاب‌ ركتوم‌، كاهش‌ گلبول‌هاي‌ سفيد و پلاكت‌هاي‌ خون‌، آنافيلاكسي‌ از عوارض‌ جانبي‌ مهم‌ اين دارو به شمار مي رود.
ساختمان داکتينومايسين از يک حلقه‌ي فنوکسازون که به دو زنجيره‌ي پلي پپتيدي قرينه متصل مي‌باشد تشکيل شده است (شکل‏1-1) حلقه‌ي مسطح فنوکسازون بين جفت باز‌هاي گوانين _سيتوزين مجاور هم در DNA در محلي که جزء گوانيني برروي زنجيره مقابل DNA قرار گرفته است مستقر مي‌گردد. حال آن زنجيره‌هاي پلي‌پپتيدي در طول شيار کوچک مارپبچ امتداد يافته‌اند. نتيجه‌ي اين عمل ايجاد يک پيوند پايدار بين داکتينومايسن وزنجيره DNA مي‌باشد که منجر به توقف رونويسي از DNA پليمراز مي‌گردد. RNA پليمراز‌هاي وابسته به DNA نسبت به اثرات سمي داکتينومايسين در مقايسه با DNA پليمراز بسيار حساس‌ترند به علاوه داکتينومايسن سبب بروز شکستگي‌هايي در رشته هاي DNA مي‌شود که اين روند احتمالا يا از طريق مواد حد واسط (به صورت بنيان آزاد) صورت مي‌گيرد و يا نتيجه‌ي عمل توپوايزومراز? مي‌باشد (3).
شکل‏1-1:ساختمان شيميايي داکتينومايسين
اثرات کشندگي اين دارو بيشتر در فازG1 مي‌باشد و اثرات کشندگي شبيه به ميترامايسين را دارد. همچنين مقاومت به اين دارو به دليل افزايش توليد گليکوپروتئين41 مي‌باشد (16).
آنتراسيکلين ها42
آنتي‌بيوتيک‌هاي آنتراسيکلين که از Streptomyces peucetius var caesius‌ استخراج مي‌شوند، از مفيدترين داروهاي ضد سرطان با سميت سلولي مي‌باشند. دوکسوروبيسين43 و دانوروبيسين44 دو دارو از اين رده مي باشند که سازمان غذا و داروي آمريکا‌45آنها را تاييد نموده و مورد مصرف قرار گرفته‌اند. چندين آنالوگ ديگر آنتراسيکلين وارد کار باليني شده اند، از جمله ايداروبيسين، اپيروبيسين و ميتوکسانترون. آنتراسيکلين‌ها از طريق چهار مکانيسم اصلي، تاثير سيتوتوکسيک خود را اعمال مي کنند: (1) مهار توپوايزومراز II‌، (2) اتصال قوي به DNA‌؛ ‌(3) توليد راديکال‌هاي آزاد سمي کينون و راديکال‌هاي آزاد اکسيژن از طريق يک فرايند احيا کننده آنزيمي و وابسته به آهن و (4) اتصال به غشاي سلولي براي تغيير در سياليت و ا نتقال يون. هر چند مکانيسم اثر سيتوتوکسيک آنترا سيکلين‌ها به دقت روشن نشده (ممکن است به نوع هر تومور بستگي داشته باشد )، اکنون به خوبي مي دانيم که تشکيل راديکال‌هاي آزاد، علت سميت قلبي ناشي از آنتراسيکلين‌ها است در مصارف باليني، آنتراسيکلين‌ها به صورت داخل وريدي استفاده مي شوند. آنتراسيکلين‌ها توسط کبد، با احيا و هيدروليز استخلافها، متابوليزه مي‌گردند. شکل هيدروکسيله از متابوليت‌هاي فعال آن است،‌ در حالي که در شکل آگليکون غيرفعال مي باشد. تا 50? از دارو در مدفوع و از طريق دفع صفراوي دفع مي شود و به اين علت، در زمينه اختلال عملکرد کبدي کاهش دوز دارو لازم است. اگرچه آنتراسيکلين‌ها معمولاً ‌طي يک برنامه 3 هفته يک بار تجويز مي شوند، اما مشخص شده که برنامه‌هاي جايگزين از قبيل دوزهاي پايين هفتگي يا تزريق وريدي مدام 96-72 ساعته تاثيرگذاري باليني يکسان با سميت کمتري را نشان داده‌اند (7).
دانوروبيسين
تفکيک محصولات ناشي از کشت ميکروب‌ها منجر به کشف تعدادي از عوامل متوقف کننده‌ي رشد گرديد که يکي از آن‌ها دانوروبيسين است. دانوروبيسين از کشت گونه‌يStreptomycespeucetius var caesius‌ حاصل شده وآنتي‌بيوتيکي است که به عنوان داروي ضد سرطان به کار مي‌رود. دانوروبيسين به تنهايي در 50% از بيماران مبتلا به لوسمي غير لنفوسيتيک حاد بهبودي ايجاد مي‌کند اما اگر به همراه داروهايي مثل سيتارابين و 6-تيو گوانين تجويز گردد ميزان بهبودي تا 80% افزايش مي يابد.
دانوروبيسين‌ در فازS تقسيم‌سلولي‌ فعال‌ است‌. دانوروبيسين تمايل شديدي براي اتصال به DNA دارد بخش غير قندي مولکول به اسکلت قندي_فسفاتي DNA متصل شده و به اين ترتيب انتهاي اميني _قندي در شيار بزرگ DNA مستقر مي‌گردد (شکل‏1-2). استقرار اين دارو در DNA منجر به ايجاد تغييرات زيست شيميايي مي‌گردد به طوري که DNA‌ پلي مراز و RNAپلي مراز وابسته به DNA هر دو مهار مي‌شوند و در نتيجه ساخت DNA وRNA هر دو مهار مي‌شود به دنبال آن پرتئين‌سازي نيز مهار مي‌شود.
شکل‏1-2:ساختمان شيميايي دانوروبيسين
اين دارو در بزرگسالان به مقدار 60-30 ميلي گرم دارو به ازائه هر متر مکعب سطح بدن در روز, به مدت دو يا سه روز يا هفته‌اي يکبار به صورت داخل وريدي يا روزانه 1_8/0 ميلي گرم دارو به ازائه هر کيلو گرم وزن بدن به مدت سه الي شش روز داخل وريدي تزريق شود.
از عوارض جانبي دارو مي‌توان به ترومبوسيتوپني46، لكوپني47، آنمي و
از عوارض گوارشي مي‌توان به تهوع، استفراغ، بي‌اشتهايي، التهاب مخاطي، مسموميت كبدي، نارسايي قلب ودرماتيت48، سلوليت49 و ترومبوفلبيت50 در محل تزريق دارو اشاره کرد.
دوکسوروبيسين هيدروکلرايد
دوکسوروبيسين جزءآنتي‌بيوتيک‌هاي آنتراسيکليني است که از کشت گونه‌ي Streptomycespeucetius var caesius‌ حاصل شده. خاصيت ضد توموري آن در درمان انواع تومور از جمله لنفوم‌ها, لوسمي‌ها, سرطان پستان, سرطان ريه سلول‌هاي کوچک و سارکوم بافت ‌هاي نرم کاملا به اثبات رسيده است. دوكسوروبيسين‌ از سدخوني‌ـ مغزي‌ عبور نمي‌كند. اين‌ داروتوسط كبد متابوليزه‌ شده‌ و به‌ متابوليت‌ فعال‌ تبديل‌ مي‌گردد دفع‌ آن‌ عمدتا? از طريق صفرا است‌. دوکسوروبيسين دارويي است که براي القاء درمان در انواع تومورهاي دوران کودکي از جمله لوسمي حاد کاربرد دارد. براي درمان لنفوم هوچکين در مراحل مياني وپيشرفته‌ي بيماري دوکسوروبيسين همراه با ساير داروها کاربرد دارد. دوکسوروبيسن احتمالا از فعال‌ترين داروهايي است که در درمان سرطان پستان و سرطان ريه با ياخته‌هاي کوچک به کار مي‌رود. اين دارو در مقادير 60-75 mg/m2/dayكه‌ هر 21 روز يكبار يا 30ـ25 mg/m2/dayدردوياسه‌ روزمتوالي‌ كه‌ هر 4ـ3 هفته‌ به صورت وريدي در بزرگسالان تكرار مي‌شود براي درمان لازم است. اين دارو باعث نارسايي مغز استخوان به خصوص کاهش تعداد نوتروفيل‌ها و پلاکت‌ها و تب ناشي از کاهش نوتروفيل‌ها، سميت قلبي از جمله مشکلات عمده‌ي اين دارو است.
تصور مي شود که کروموفور در بين بازهاي مزدوج و به حالت عمود بر بازهاي طويلDNA قرار مي‌گيرند. در اين حالت قند آميني دوکسوروبيسين با فسفات قنديDNA واکنش مي‌دهد. علاوه بر جايگزيني فوق اثرات پيچيده‌تري وجود دارد که شامل انقباض کروماتين ومهار ساخت DNA وRNA مي‌گردد (شکل‏1-3).
شکل‏1-3: ساختمان شيميايي دوکسوروبيسين
مولکول DNA ممکن است به وسيله بنيان‌هاي آزاد توليد شده توسط سيتوکروم P-450 ردوکتاز تخريب شوند. توليد اين بنيان‌ها در حضور NADPH صورت گرفته ومنجر به ايجاد بنيان‌هاي واسطه‌ي نيمه کتوني مي‌شود بنيان مذکور با اکسيژن واکنش داده و موجب ايجاد سوپراکسايد مي‌گردند که اين ترکيب عامل تخريب غشاء ياخته‌اي و شکستن DAN مي‌باشد. انتقال غشايي اين دارو از طريق انتشار آزاد داروي غيريونيزه بوده و بهpH محيط بستگي دارد از سوي ديگر گليکو پروتئين P-170 به طور فعال بر برون‌ريزي دارو از ياخته اثر مي‌گذارد ثابت شده است که کليه‌ي فرايند‌هاي اتصال به DAN,تشکيل بنيان آزاد, اتصال به غشاء و شلات يون فلزي با مصرف اين دارو اتفاق مي‌افتد. دارو بر حسب مقدار مصرف آن بر تقسيم غيرمستقيم اثر گذاشته و منجر به وقفه کامل آن گرديده وممکن است تخريب DNA توسط توپوايزومرازII‌ را ممانعت نمايد.
ميترامايسين51
ميترامايسين يا پليکا مايسين52آنتي‌بيوتيکي از گروه آرئوليک اسيد53است (2)، که به وسيله Streptomyces plicatus وStreptomyces argillaceus توليد مي‌شود. اين دارو به سرعت و در همان دو ساعت اول از خون محومي‌شود دفع ادراري آن نيز به سرعت انجام مي‌شود. اين دارو از سد خوني_مغزي عبور مي‌کند. اين دارو در درمان کارسينوم بيضه تجويز مي‌شود. به عنوان داروي ضد سرطان روزانه 03/0_025/0 ميلي‌گرم دارو به ازائه هر کيلوگرم وزن بدن طي مدت چهار الي شش ساعت به صورت تزريق وريدي تزريق مي‌شود و طول دوره‌ي درمان 8-10 روز است. شايع‌ترين عارضه‌ي اين دارو عوارض گوارشي آن است که به صورت بي‌اشتهايي, تهوع, استفراغ, اسهال, التهاب حفره دهاني بروز مي‌کند.
اين دارو به DNA متصل مي‌شود و هم چنين ضمن مهار RNA درون سلولي از ساخت آنزيمي RNA جلوگيري مي‌کند (شکل‏1-4) اتصال دارو به DNA در حضور يون منيزيوم و يا ساير کاتيون‌هاي دو ظرفيتي مسئول بروز روند گفته شده مي‌باشد.

شکل‏1-4: ساختمان شيميايي ميترامايسين
اين دارو غلظت خوني کلسيم را کاهش مي دهد که اين اثر به خاصيت ضد توموري آن مربوط نمي‌شود. همچنين اين دارو بر روي ياخته‌هاي استخوان خوار54 اثر کرده و عملکرد هورمون پاراتيروئيد را مهار مي‌کند؛ مهار RNA پلي مراز وابسته به DNA موجب عدم پاسخ دهي کامل ياخته‌هاي استخوان خوار به هورمون پارا تيروئيد مي‌گردد (3).
بلئومايسين
بلئومايسين از مهمترين داروهاي ضد سرطان مي‌باشند که توسط اومزاوا55وهمکارانش کشف شدند. اين ترکيبات در واقع محصولات تخميري هستند که از کشت Streptomyces verticillus بدست مي‌آيند (2). بلئومايسن گروهي از گليکوپپتيد‌هاي بازي هستند که گروه الکيل‌آمين انتهايي آن‌ها با هم تفاوت دارد لذا اثرات سمي و ضدتوموري آن‌ها نيز متفاوت‌اند. هسته‌ي مولکول بلئومايسين از اسيد بلئومايسينيک تشکيل شده است افزودن آمين‌هاي مختلف به حاصل تخمير منجر به توليد بيش از 200 نوع بلئومايسين مختلف شده است (شکل‏1-5). ترکيبات اوليه بدست آمده از اين باکتري شامل بلئومايسينA2 و بلئومايسين B2 بوده است (3)، (16).
شکل‏1-5:ساختمان شيميايي بلئومايسين
بلئومايسين سولفات
دارويي که درحال حاضر مصرف مي‌شود مخلوطي از گليکوپپتيد‌هاي شلات کننده‌ي مس که مرکب از دو داروي بسيار شبيه به هم يعني بلئو مايسينA2 و بلئومايسين B2 مي‌باشد. بلئومايسين بعد از تزريق زير جلدي يا عضلاني به خوبي جذب مي‌شود. 45_70% دارو طي 24 ساعت ازطريق ادرار دفع مي‌شود. طي مطالعات انجام شده اين دارو به تنهايي در 26%بيماران مبتلا به تومور راجعه و متاستاز دهنده‌ي سر و گردن موفقيت‌آميز بوده همچنين در درمان کارسينوم ياخته‌هاي سنگفرشي دهانه رحم اين دارو به تنهايي در 10% موارد موفق بوده. بلئومايسن از رايج‌ترين داروهايي است که در درمان‌هاي ترکيبي تومور بيضه و لنفوم‌ها کاربرد دارد. در بيماري‌ هوچكين‌، سرطان‌ سلول‌هاي‌سنگفرشي‌، لنفوساركوما و سرطان‌ بيضه‌ به‌ صورت‌داخل‌عضلاني‌، وريدي ‌و زيرجلدي‌ 25/0-5/0u/kg و يا ??-?? u/m2 يك‌ و يا دو بار در هفته ‌و يا به ‌صورت‌ انفوزيون ‌داخل‌ وريدي‌ بطور مداوم‌ u/kg 25/0 و يا?? u/m2 در يك‌ روز به‌مدت‌ چهار تا پنج روزتجويز مي‌گردد. در سرطان‌ سلول‌هاي‌ سنگفرشي‌ سروگردن‌ و همچنين‌ در سرطان‌ رحم‌ از راه‌ انفوزيون‌ در شريان‌ موضعي‌60-30 u/day در مدت‌ ?-?? ساعت‌مصرف‌ مي‌گردد. سميت‌ريوي‌ با مصرف‌ طولاني‌ مدت‌ بلئومايسين‌ بروز مي‌كند.مهمترين‌ عارضه‌ ايجاد سوختگي‌ و زخم‌ در محل‌ تزريق‌ است‌.
بلئومايسين‌ها داراي اثرات زيست شيميايي بسيار جالبي بوده وخاصيت ضد سرطاني اين ترکيبات به علت توانايي آن‌ها در قطعه قطعه کردن DNA مي‌باشد مطالعات In vitro نشان مي‌دهند که بلئومايسين سبب تجمع ياخته‌ها در G2 در چرخه ي سلولي مي‌شود لذا بسياري از اين ياخته‌ها دچار نابجايي کروموزمي (فامتني) از قبيل شکستگي کروماتيدها, ايجاد شکاف و قطعه قطعه شدن DNA مي‌شوند. همان طور که در مرحله‌ي جابه‌جايي نيز ممکن است اين پديده صورت گيرد. متلاشي شدن DNA توسط بلئومايسين از طريق توليد بنيان‌هاي آزاد به کمپلکس) II‌ Bleo-Fe(صورت مي‌پذيرد. در حضور O2و يک عامل احيا کننده نظير دي‌تيوتريتول, کمپلکس بلئومايسين_فلزي فعال شده و به عنوان يک فرواکسيدازالکترون را از Fe(II) به اکسيژن مولکولي انتقال مي‌دهد تا گونه‌هاي فعالي از اکسيژن ايجاد شود. همچنين معلوم شده که کمپلکس فلز_بلوئومايسين مي‌توانند به وسيله‌ي واکنش با آنزيم NADPH_CP450‌ ردوکتاز فعال شود. بلئومايسين از طريق پابانه آمبني پپتيد به DNA متصل شده و کمپلکس فعال شده سبب توليد بنيان‌هاي آزاد مي‌گردد که مسئول قطع زنجيره DNA مي‌باشد.
ميتومايسين‌ها56


دیدگاهتان را بنویسید