3-6 وابستگي دمايي ويژگي هاي گرماشيميايي57
3-7 تجزيه و تحليل اوربيتال هاي پيوندي طبيعي60
3-8 بارهاي اتمي61
3-9 فوق قطبش پذيري62
کارهاي آينده65
مراجع 66
چکيده لاتين71
فهرست اشکال
عنوان صفحه
شکل1-1: طرح کلي از ترکيب هاي [Ru(?6-arene)(en)Cl]+ آلي فلزي نيمه ساندويچ(a) و سري ترکيب هاي کوئوردينه شده Ru(II) نيمه ساندويچ جديد با فرمول کلي[Ru([9]aneS3)(N-N)Cl]+ (b)،[Ru([9]aneS3)(N-N)(dmso-S)]2+ (C)،[Ru([9]aneS3)(O-)(dmso-S)] (d) و fac-[Ru(dmso-S)3(N-N)Cl]+ (e)……………………………………………………………………………………………………………9
شکل 1-2 : کمپلکس پلاتين (II) در سراسر جهان براي استفاده باليني در درمان سرطان تاييد شده است.10
شکل1-3 کمپلکس هاي Ruthenium(III) در مطالعات باليني براي درمان سرطان12
شکل 1-4 نمونه اوليه کمپلکسهاي روتنيم ضد سرطان arene که توسط Dyson و Sadler گزارش شده است.12
شکل1- 5 کمپلکس , (?6-pMeC6H4Pri)Ru(p-pta)Cl2(RAPTA-C)13
شکل1-6 کمپلکس Ru(P- pta)Cl2 (?6-C6H6), (RAPTA-B)13
شکل1-7کمپلکس با ليگاندهاي آنيوني مثل برومو، يدوو ايزوتيوسياناتو14
شکل1-8 کمپلکس هاي دي کتون14
شکل1-9 کمپلکس [(?6-pMeC6H4Pri)Ru(P,N-ptn)Cl]+15
شکل1-10 کمپلکس [?6-C6H5CH2CH2NH3)Ru(P-pta)Cl2]+15
شکل1-11 ساختار شيميايي برخي از ترکيب هاي روتنيم.1
شکل1-12:طرح کلي نمايش فرضي طريقه فعاليت KP1019.17
شکل 2-1 اوربيتالهاي مولكولي داراي حداقل انرژي28
شکل 2-2 قطبي شدن اوربيتالها با تركيب28
اوربيتالهاي s و p تركيب اوربيتالهاي d و p46
شکل3-1 کمپلکس پاد سرطاني دي آمين روتنيم که با سيتوزين فرآورده افزايشي داده است51
شکل3-2 سيماي اوربيتال مولکولي جبهه اي را نشان مي دهد34
شکل 3-3 منحني چگالي حالت ها (DOS) داروي مورد بررسي را نشان مي دهد52
شکل3-4ساختار بهينه کمپلکس [?6-C6H6)Ru(NH3)2(Cy)]2 و طول پيوند را نشان مي دهد52
شکل 3-5 طيف زير قرمز کمپلکس [?6-C6H6)Ru(NH3)2(Cy)]2 را نشان مي دهد53
شکل3-6شيوه ارتعاشي چهار جهش شديد کمپلکس [?6-C6H6)Ru(NH3)2(Cy)]2 را نشان مي دهد55
شکل (3-7) طيف الکتروني [?6-C6H6)Ru(NH3)2(cy)]2+را نشان مي دهد38
شکل 3-8 نمودار وابستگي پارمترهاي ترموديناميکي که56
رابطه هاي خطي بين آن ها و دما را نشان مي دهد.56
ادامه شکل 3-857
شکل3- 9ترکيب بهينه شده کمپلکس [?6-C6H6)Ru(NH3)2(cy)]2+58
شکل3-10بارهاي اتمي کمپلکس [?6-C6H6)Ru(NH3)2(cy)]2+59
به روش آناليز اوربيتال هاي پيوندي طبيعي را نشان مي دهد43
فهرست جداول
عنوان صفحه
جدول3-1 مقدار انرژي مطلق,گشتاور دوقطبي,قطبش پذيري همسانگرد و ناهمسانگردرا نشان مي دهد51
جدول3-2 که انرژي اوربيتال هاي جبهه اي,سختي و نرمي, پتانسيل شيميايي و الکترون دوستي کمپلکس [?6-C6H6)Ru(NH3)2(Cy)]2+ را نشان مي دهد52
جدول 3-3 نوع جهش الکتروني، طول موج جهش و شدت جهش در [?6-C6H6)Ru(NH3)2(cy)]2+ را نشان مي دهد56
جدول3-4 وابستگي گرمايي و ويژگي هاي گرماشيميايي آنتروپي, آنتالپي, ظرفيت گرمايي و انرژي ازاد کمپلکس اکسالي پلاتين را نشان مي دهد57
جدول 3- 5 مقدارهاي مولفه هاي مختلف فوق قطبش پذيري و مقدار کل ان را در کمپلکس مورد بررسي نشان مي دهد.64
چکيده
در اين پايان نامه به بررسي کمپلکس هاي پاد سرطاني دي آمين روتنيم توسط شيمي محاسباتي ميپردازيم که موارد زير را مورد بررسي قرار ميدهيم :
تجزيه تحليل انرژيک
مقدار انرژي مطلق،گشتاور دوقطبي،قطبش پذيري همسانگرد و ناهمسانگرد کمپلکس را مورد بررسي قرار ميدهد.
2- تجزيه تحليل اوربيتال هاي جبهه اي
انرژي اوربيتال ها و شکاف اربيتال ها،سختي و نرمي و پتانسيل شيميايي و الکترون دوستي کمپلکس ها را مورد بررسي قرار ميدهد.
3- تجزيه و تحليل ساختاري
ساختار بهينه کمپلکس و طول پيوند را مورد بررسي قرار ميدهد.
4- بررسي طيف زير قرمز
5- بررسي طيفي الکتروني
ده جهش الکتروني نخست و موقعيت و شدت آن را مورد بررسي قرار ميدهد.
وابستگي دمايي، ويژگي هاي گرما شيميايي،آنتروپي، آنتالپي، ظرفيت گرمايي و انرژي آزاد کمپلکس مورد بررسي و جمع آوري قرار گرفته است.
تجزيه و تحليل اوربيتال هاي پيوندي
آناليز اوربيتال هاي پيوندي طبيعي بر روي کمپلکس و آرايش الکتروني اتم مرکزي روتنيم آناليز NBO بر هم کنش فلز و کربن هاي ليگاند و قويترين بر هم کنش هاي دهنده و گيرنده در کمپلکس مورد بررسي قرار گرفته است.
بارهاي اتمي به روش آناليز اوربيتال هاي پيوند طبيعي محاسبه و نشان داده شده است.
فصل1:
پيشگفتار

1-1 مقدمه
از نظر کمي، ساختار مولکولي، موقعيت همه اتم هاي مولکول را نسبت به يکديگر مشخص مي کند. اين داده ها شامل طول پيوند ها و زاويه هاي پيوندي مي شوند. چند ابزار تجربي براي تعيين دقيق ساختار مولکولي وجود دارد که در مرحله نخست مبتني بر روش هاي طيف نگاري و شکست نور هستند.
داده هاي ساختاري مربوط به هزاران ماده در دسترس قرار دارند. اطلاعات ساختاري و تفسير آنها از طريق شيمي محاسباتي نيز قابل انجام است. در اين پايان نامه شرح خواهيم داد که چگونه مي توان از نظريه اوربيتال مولکولي و نظريه تابع گون چگالي در محاسبه ساختار و خواص مولکولي بهره برد.
توزيع الکترونها مولفهي ديگري از ساختار مولکولي است که براي درک واکنش پذيري شيميايي اهميت بسيار دارد. به دست آوردن داده هاي تجربي درباره چگالي الکتروني به مراتب دشوار تر است ولي خوشبختانه طي سال هاي اخير، توسعه سريع نظريه ساختاري همراه با روش هاي محاسباتي، انجام چنين محاسباتي را ميسر ساخته است. ما از چگالي الکتروني محاسبه شده در توصيف ساختار، خواص و واکنش پذيري مولکولها استفاده مي کنيم.
هدف اصلي اين پايان نامه، بحث درباره مفاهيمي است که شيمي دانان براي ايجاد رابطه ميان ساختار مولکولي و واکنش پذيري مولکولي به کار مي برند. اين روابط، ريشه در جنبه هاي فيزيکي بنيادي ساختار مولکولي دارند که چيزي نيست جز موقعيت نسبي هسته ها و توزيع چگالي الکترون. اين مفاهيم ساختاري، ما را در ديدن، فهميدن و به کار بردن اين روابط ياري مي دهند.

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

اصول علم شيمي درماني، عمدتا در طول سالهاي ???? – ???? برقرار گرديد. ولي فقط از اين موقع و بخصوص با ظهور سولفوناميدها و آنتيبيوتيکها بود که استفاده از مواد به عنوان محصولات مفيد
طبي واقعيت يافت. تنها مواد شيمي درماني که قبل از زمان پل ارليش شناخته شده بود، از گنه براي درمان مالاريا، اپيکا براي اسهال آميبي و جيوه براي درمان علائم سيفليس تجاوز نمي‌کرد.
شيمي‌درماني يکي از روش‌هاي درمان سرطان و يا تخفيف موقت آن با استفاده از برخي داروهاي خاص است که در اصطلاح پزشکي به آنها شيمي درماني گفته مي‌شود. کار اصلي اين داروهاي خاص از بين بردن عضو بيمار بدون صدمه به بافتهاي مجاور آن است.اين نوع از درمان اثراتي هم بر روي سلول‌ها و بافت‌هاي بدن دارد. يکي از اثرات اين درمان ريزش موهاي بدن و خشک شدن پوست است.
شيمي درماني يک شيوه رايج در معالجه بيماري‌هاست که سلول‌ها و بخصوص سلول‌هاي ميکروارگانيسم‌ها و سلول‌هاي سرطاني را با استفاده از داروهاي شيميايي و مواد شيميايي از بين مي‌برد. معني شيمي درماني تنها به داروهايي که براي درمان غدد سرطاني استفاده مي‌شود محدود نمي‌شود بلکه آنتي بيوتيک‌ها را نيز در بر مي‌گيرد.
1-2 پيشينه
کاربرد داروهاي شيميايي به هند باستان برمي‌گردد.هندي‌ها سيستمي از داروهاي شيميايي که آيورودا ناميده مي‌شد را طراحي کردند که در آن بعضي از فلزات همراه با برخي از گياهان براي معالجه طيف وسيعي از بيماري‌ها به کار برده مي‌شد. بعد از آنها و در زماني نزديکتر به زمان ما در قرن دهم ميلادي مي‌توان به پزشک ايراني محمدبن ذکرياي رازي اشاره کرد که استفاده از مواد شيميايي از قبيل مس و زاج و جيوه و نمک ارسنيک و نمک آمونيم و طلا و گچ و خاک رس و صدف و قير و الکل را به منظور معالجه بيماري‌ها متداول ساخت. ساخت اولين داروي شيمي درماني سرطان به اوايل قرن بيستم بر مي‌گردد ولي در اصل اين دارو به اين منظور ساخته نشد و قصد استفاده از آن به عنوان دارو نبود.
اين ماده گاز خردل بود که در جنگ جهاني اول به عنوان سلاح جنگي به کار برده شد و در فاصله جنگ جهاني اول و دوم و در جنگ جهاني دوم نيز بر روي آن مطالعاتي صورت گرفت. در طول جنگ جهاني دوم مشاهده شد که تعدادي از افراد که به صورت اتفاقي اين گاز را تنفس کرده‌اند، تعداد گلبولهاي سفيد در خون اين افراد به شدت کاهش يافته‌است. و اين فرضيه بنا شد که اگر گاز خردل مي‌تواند روند رشد سريع در توليد گلبولهاي سفيد را متوقف و يا کم کند پس مي‌تواند بر روي سلولهاي سرطاني نيز چنين اثري داشته باشد.
1-3 اساس و مبناي عملکرد
سرطان اصولا يک روند رشد در توليد مثل سلولهاست که قابل کنترل نيست و همراه با رفتارهاي خطرناک و هجومي اين توده سلولي مي‌باشد. سرطان ممکن است بنا به دلايل ژنتيکي و يا محيطي رخ دهد. به طور کلي بسياري از داروهاي شيميايي که به منظور شيمي درماني سرطان به کار برده مي‌شوند بر روي تقسيم سلولي سلول‌هاي سرطاني اثر مي‌گذارند به خصوص در مورد آن دسته از سرطانهايي که سرعت تقسيم سلولي در آنها بسيار بالاست.
اين داروها که سبب آسيب رساندن به سلول مي‌شوند، سايتوتوکسيک ناميده مي‌شوند. برخي از اين داروها باعث مي‌شوند که سلول‌ دستخوش تغييرات اساسي شده و رشد آن متوقف شود که به برنامه ريزي براي مرگ سلول نيز معروف است. دانشمندان هنوز در حال بررسي و مطالعه ويژگي‌هاي منحصر به فرد سلول‌هاي سرطاني خطرناک و مقاوم هستند تا بتوانند آنها را به طور ويژه مورد هدف قرار دهند. اين کار به اين دليل است که در طول فرايند شيمي درماني علاوه بر سلول‌هاي سرطاني سلول‌هاي ديگر مانند سلول‌هاي مربوط به رشد مو و سلولهاي داخلي روده که سرعت رشد بالايي دارند مورد حمله قرار مي‌گيرند و جريان رشد آنها نيز متوقف مي‌شود که باعث اختلال در امور بيمار مي‌شود. اگرچه بعضي از داروهاي مناسب تر نيز ساخته شده که پزشکان را قادر مي‌سازد تا به نحو بهتر به درمان سرطان بپردازند.
شيمي درماني بر روي تقسيم سلولي تاثير مي‌گذارد و به‌ويژه تومورهاي با رشد بالا بيشتر تاثير مي‌پذيرند. چرا که در هر حال تعداد زيادي از سلول که در حال تقسيم هستند مورد حمله قرار مي‌گيرند. و تومورهاي بدخيم با رشد پايين بيشتر تاثير مي پذيرند. دارو بر روي تومورهاي جوان بسيار بهتر عمل مي‌کند چرا که مکانيسم منظم تقسيم سلولي را متوقف مي‌کند و توليد مثل موفق را باز مي‌دارد و رشد، بسيار نامنظم شده و همين باعث مي‌شود تا تومور کمتر از داروي شيميايي تاثير بپذيرد و ديگر به آن حساس نباشد. مشکل ديگري که با تومورهاي سفت و توپر داريم اين است که زمان سلول‌هاي سرطاني بيشتر از خود مقاومت نشان مي‌دهند حتي اخيرا کشف شده که بر روي سلول‌هاي سرطاني نوعي پمپ وجود دارد که مواد شيمي درماني را از داخل سلول خارج مي‌کند. تحقيق در مورد اين نوع پمپها ادامه دارد و دارو سازان براي جلوگيري از اعمال اين نوع پمپ‌ها در تلاشند.
سرطان دومين علت مرگ و مير در توسعه اقتصادي کشورها است و سومين علت مرگ و مير در کشور هاي درحال توسعه است آمار، افزايش اين روند را براي هر دو جنس نشان مي دهد در اين بررسي به معرفي داروهاي ضد سرطان کارآمد پرداخته شده است .
1-4 اولين ترکيب هاي ضد سرطان
داروهاي داراي پلاتين براي بيش از30 سال مورد استفاده باليني براي درمان سرطان بوده است کشف خواص ضدتومورCis- diamminedichloroplatinum(II) (سيس پلاتين) نقطه عطفي از يک ايده جديد تحقيقات ضد سرطان توسط روزنبرگ در سال 1965 بر اساس فلز هاي دارويي اعلام شد.
داروهاي مسطح مربع پلاتين (II) با هيدروليز آهسته ليگاندهاي آنيوني ، کمپلکس هاي آبي کاتيوني مربوط در نتيجه عمل با اتصال به DNA از نظر باليني فعال هستند درک فعلي از روابط ساختار، فعاليت و وضعيت هدفمند در شيمي درماني با داروهاي داراي پايه پلاتين اخيرا توسط Reedijk بازبيني شده است.
بررسي تکامل عوامل ضد سرطان مبتني بر پلاتين يک مثال زيباست که چگونه ممکن است يک کشف غير مترقبه دارويي صورت گيرد.با اين حال، داروهاي مبتني بر پلاتين بدون مشکلات: سميت بالا و بروز مقاومت داروييشان چالش هاي مهمي در موارد استفاده باليني خود باقي مي گذارند. در جستجو براي عوامل ضد سرطان شامل فلزات ديگر از پلاتين ، معلوم شد که ترکيبات روتنيم يکي از اميدوار کننده ترين است.سرعت تبادل ليگاند کمپلکس فلز در محلول آبي، که به نظر مي رسد براي فعاليت هاي ضد سرطان بسيار مهم و براي کاتيونهاي فلزي مختلف متفاوت است (s-1 8+10 تا 6-10) براي کمپلکس پلاتين (II) و روتنيم (II) بسيار مشابه اند در هر دو ليگاند فرآيندهاي مبادله به طور کامل آرام هستند و ممکن است به ساعتها بينجامد (s-1 2-10 تا 3-10).
با توجه به توانايي روتنيم مانندآهن در اتصال به مولکولهاي زيستي عقيده بر اين است.بنابراين روتنيم در نظر گرفته شده يک جايگزين مناسب براي پلاتين، به ويژه که بسياري از ترکيب هاي روتنيم خيلي سمي نمي باشند و برخي به صورت کاملا انتخابي براي سلولهاي سرطان نشان داده شده اند.
معرفي روتنيم علاقه قابل توجهي را به عنوان پايه و اساس ترکيب هاي جديد براي درمان بيماري سرطان جذب نموده است. در دو دهه گذشته رشد نمايي هنگام برخورد با مقاله هاي سنتز داروهاي ضد سرطان روتنيم مشاهده شده است.
اين افزايش علاقه توسط تعدادي از مقاله هايي که به نظر مي رسد اين موضوع را تاييد مي کند بررسي شده است ، به ويژگي هاي اين دسته از ترکيب ها و بر تفاوت هاي مشخص ترکيب هاي روتنيم در مقابل پلاتين و يا ساير فلزات واسطه تاکيد شده است.
کار اوليه بين سالهاي 1975 و 1985 آغاز، که در برخورد با برخي از يافته هاي مهم منجر به تعدادي از مقالات مهم شد، که ما مي توانيم به سه نکته مهم اشاره کنيم:
(الف) فرضيه مکانيسم انتخابي “فعال سازي توسط کاهش “پيشنهاد شده توسطMichaelClarke.
(ب) حمل و نقل سلول هاي سرطاني توسط روتنيم با روش انتقال(در ابتدا اين فرضيه با کار پيشگام
Srivastava مطالعه شده است.)
(ج) دارو هاي پلاتين مختلف متصل شده به DNA، که توسطVictorBrabec مورد مطالعه قرار گرفت.
علاوه بر اين ويژگي هاي مهم اساسي، دارو هاي ضد سرطان روتنيم ضربه سختي به کارBernhard Keppler بر روي فعاليت بالايbis-imidazole tetrachlororuthenate براي سرطانهاي autochthonous uncolorectal وارد آورده و بيشترين کار ما بر روي فعاليت انتخابي tetrachlororuthenate imidazoledimethylsulfoxide براي متاستاز تومورهاي وابسته شده به سلول هاي سمي در شرايط آزمايشگاهي بوده است. با همه اين ويژگي ها، کاهش فعاليت با حمل منتقل شونده، اتصال DNA و کاهش تکثير، به صورت جداگانه منجر به ساختار هاي شيميايي مختلف شده ولي بسياري از افراد به اين باور اند که ممکن است براي هر يک از ترکيب هاي روتنيم داده شده به اشتراک گذاشته شود ،اين فلز با خواصي بهتر از پلاتين و يا از هر فلز واسطه ديگر که معمولا در نظر گرفته شده است براي آماده سازي داروهاي ضد تومور مبتني بر فلز مورد استفاده قرار گرفته است.
بيشترين تحقيق هاي اخير در ترکيب هاي Ru(II)-arene نيمه ساندويچ آلي فلزي متمرکز شده است فعاليت ضد سرطان در شرايط آزمايشگاهي و در برخي موارد، نيز در شرايط محيطي در برابر نمونه هاي حيواني اميدوار کننده اند.
به طور خاص، ترکيب هاي نيمه ساندويچ آلي فلزي Ru(II) با فرمول[Ru (?6-arene)(chel)X][PF6]n ، که در آن chel خنثي است به طور معمول با ليگاند کيليت تک آنيوني N-N، N-O، O-O و X هاليد chel با بار (0يا(n =1 توسط Dougan و Sadler مورد مطالعه قرار گرفته است.
تحقيق هاي گسترده در رابطه با فعاليت ساختار نشان داد که فعال ترين آنهايي هستند که X =Cl و chel = 1,2-diaminoethan (en) است. اعتقاد بر اين است که فعال سازي شامل تفکيک سريع
ليگاند کلر است، که در نتيجه توليد Ru-OH2 فعال که هدف DNA با تشکيل محصول افزايشي از منو مي باشد.
ليگاند کيليت به عنوان اهدا کننده پيوند هيدروژن است که براي افزايش قدرت برهمکنش و هدف قرار دادن سلول ها مهم است. در واقع، ترکيب هاي[RU (?6-arene)(en)CL] [PF6] شکل1-1 فعاليت خوب ضد سرطان را ، هم در شرايط آزمايشگاهي در مقابل محصول هاي سلول هاي سرطاني انساني، مانند سيس پلاتين مقاوم در برابر نوعA2780cis ، و در شرايط محيطي با تاخير رشد قابل توجه در برابر A2780 و A2780cis نشان داده اند .
ترکيب هايRuthenium (II) arene داراي ليگاند1,3,5-triaza-7phosphadamantane (PTA) هم توسط Dyson و همکارانش مورد بررسي قرار گرفت مشتق تولوئن [Ru (?6-toluene)Cl2(PTA)]،که RAPTA-T ناميده مي شوند، با وجود فعاليت متوسط در شرايط آزمايشگاهي خواص ضد متاستاز در شرايط محيطي نشان داد.
همچنين باور بر اين است که فعال سازي در اين مورد از طريق گسست کلريد رخ مي دهد.با اين حال، مشخص شد که ترکيبات نوع RAPTA نيمه ساندويچ بي اثرکه در آن کلريدها توسط ليگاندهاي dicetonato بي اثر جايگزين مي شود نيز به طور مشابه در شرايط آزمايشگاهي فعاليت ضد تکثير دارند.
با اين حال ترکيبات Ru(II) آلي فلزي نيمه ساندويچ بي اثر سينتيکي و کوئوردينه شده کامل هم در شرايط آزمايشگاهي فعاليت ضد تکثير نشان دادند که نمونه هاي ديگري نيز گزارش شده است.
شکل1-1: طرح کلي از ترکيب هاي [Ru(?6-arene)(en)Cl]+ آلي فلزي نيمه ساندويچ(a) و سري ترکيب هاي کوئوردينه شده Ru(II) نيمه ساندويچ جديد با فرمول کلي[Ru([9]aneS3)(N-N)Cl]+ (b)،[Ru([9]aneS3)(N-N)(dmso-S)]2+ (C)،[Ru([9]aneS3)(O-)(dmso-S)] (d) و fac-[Ru(dmso-S)3(N-N)Cl]+ (e)
تحقيق با هدف ايجاد ليگاند ?6- arene از ترکيب هاي نيمه ساندويچ که براي فعاليت هاي ضد سرطان ضروري هستند و يا اينکه بتوان آن را به طور موثر با ليگاند خنثي داراي قسمت کلاهک و دهنده شش الکترون جايگزين کرد در حالي که ليگاندهاي ديگر بدون تغيير حفظ شود شروع شده است .
مجموعه اي از ترکيب هاي کويوردينه شده Ru(II) نيمه ساندويچ با درشت حلقه گوگرد 1,4,7- trithiacyclononane ([9] aneS3)با فرمول عمومي [Ru ([9] aneS3) (N-N) (DMSO-S)] [X]2 ،[Ru ([9] aneS3) (N-N)CL] [X] و[Ru ([9] aneS3) (O-O) (DMSO-S)]، که در آن N-N ليگاند کيليت شده – Nدهنده خنثي مانند en،-bpy 2, ‘2، و يا جايگزين شده با bpy،O-Oليگاند دي کربوکسيلات کيليت شده مانند اگزالات يا مالونات و ,Cl X = CF3SO3 ,PF6 در حال توسعه است(شکل 1-1) .
اخيرا نيز ترکيب هاي کوئوردينه شده نوع نيمه ساندويچ با فرمول عمومي[PF6] fac-[Ru (DMSO-S) 3 (N-N) CL] -با N-N= 2NH3,enو يا(trans1,2-diaminocyclohexane) dachکه، در قسمت فوقاني arene و يا درشت حلقه گوگرد پيوند شده در تقارن صورتبندي به ليگاندهاي DMSO شرح داده شده اند.
معلوم شده است که بسياري از اين ترکيب هاي جديد عاري از هر گونه فعاليت سميت قابل توجه در برابر سلول هاي سرطان سينه MDA-MB-231 است؛ فقط [Ru ([9] aneS3) (en) CL] [CF3SO3]در شرايط آزمايشگاهي سميت سلولي متوسط نشان داد .يک مقدار بيشتر از آن ترکيب آلي فلزي قوي تر[Ru (?6-bip) (en) CL] [PF6] (bip = biphenyl)است.
شايان ذکر است که [Ru ([9] aneS3) (en) CL] [CF3SO3] قادر است که به سرعت ليگاند تک دندانه را هيدروليز و به عنوان يک اهدا کننده پيوند از طريق ليگاندen کيليت شده اقدام کند.
1-5 ترکيبات روتنيم با خواص ضد سرطان
اولين ترکيب هاي روتنيم مطالعه شده برخي فعاليت سرطاني کمپلکس هاي chloro-ammine هستند: Duriget al. در سال 1976 مشاهده کرد که کمپلکس هاي روتنيم (III) fac-Ru(NH3)3Cl3 باعث رشد رشته در داخل سلول E.Coli ، در همان غلظت مورد نياز سيس پلاتين براي همان اثرشده است .
شکل 1-2 : کمپلکس پلاتين (II) در سراسر جهان براي استفاده باليني در درمان سرطان تاييد شده است.
در سال 1980، همچنين خواص ضد سرطان مربوط به کمپلکس روتنيم (II) cis Ru(NH3)4Cl2 توسط Clarke مورد بررسي قرار گرفت. اگر چه فعاليت،اين ترکيب ها براي استفاده دارويي کافي نبودند .
در سال هاي بعد، تعداد زيادي از ترکيب هاي Ru(II) و Ru(III) براي خواص سيتوتوکسيک مورد مطالعه قرار گرفتند، کمپلکس هاي خاص polypyridyl مانند cis-Ru(N,N-bipy)2Cl2 و mer-Ru(N,N,N-terpy)Cl3 (bipy = 2,2′-bipyridine, terpy =2,2′:6’2″-terpyridine)، کمپلکس هاي aminocarboxylato مانند Ru(N,N,O,O-pdta)Cl2 يا [Ru(N,N,O,O,O-edta)Cl]- (pdta = 1,2-propylenediaminetetraacetato, edta = ethylenediaminetetraacetato)،dimethyisulfoxide به عنوان نمک پتاسيم مانند کمپلکس هايcis- و trans-Ru(S-dmso)4Cl2 (dmso = dimethylsulfoxide) و کمپلکس هاي arylazopyrdine مانند Ru(N,N,N,N-azpy)2Cl2(azpy = 2-phenylazopyridine) .
از آنجا که (II)Ru به سرعت به مولکولهاي زيستي کويوردينه مي شود، پيش بيني شده که کويوردينه شدن (III) Ruدر شرايط آزمايشگاهي نسبت به(II)Ru کاهش مي يابد.
اين امر ممکن است، چرا که سلول هاي حاوي عوامل کاهنده مانند glutathione، و سلول هاي تومور hipoxic(ناچيز در O2) بيشتر از بافت معمولي اسيدي است. اين مکانيزم فعال سازي توسط Clarke ارايه و به عنوان فرضيه “فعال شده توسط کاهش” شناخته شده است.
اولين دستيابي به موفقيت واقعي در رابطه با کمپلکس هاي کلاسيک روتنيم با ليگاندهاي imidazole و indazole توسط Keppler به دست آمده است: ترکيب هاي روتنيم (III)داراي الکترونهاي يکسان trans-[Ru(N-imi)2Cl4][imiH] و trans[Ru(N-ind)2Cl4] [indH] که در برابر تعدادي از نمونه هاي تومور فعالند .
Alessio و Sava کمپلکس روتنيم (III) ،imidazole-dimethylsulfoxide ruthenium(III) را گزارش کردند.trans-[Ru(-imi)(S-dmso)Cl4]-(NAMI-A) (شکل1-3) به طور خاص در برابر متاستاز تومور در موش ها فعال بوده است.
شکل1-3 کمپلکس هاي Ruthenium(III) در مطالعات باليني براي درمان سرطان
1-6 کمپلکس هاي روتنيم آرن دار با خواص ضد توموري و ضد تکثير
خواص ضد توموري و ضد تکثير کمپلکس هاي روتنيم اولين بارتوسط Sadler با استفاده از ترکيب هاي روتنيم arene به عنوان ترکيب هاي ضد سرطان بررسي شدند.
شکل 1-4 نمونه اوليه کمپلکس هاي روتنيم ضد سرطان arene که توسط Dyson و Sadler گزارش شده است.
در سال 1992، که افزايش خاصيت ضد سرطاني با افزايش عامل ضد سرطان مترونيدازول (hyd [1-?
roxyethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazole]به دي کلرو روتنيم بنزن صورت پذيرفت.
1-7 کمپلکس هاي روتنيم تک هسته اي arene حاوي -P يا ليگاندهاي- N دهنده
جزييات تاثير تغييرهاي ساختاري در فعاليت هاي ضد سرطانRAPTA-C توسط Dyson مورد مطالعه قرار گرفت ليگاند arene در کمپلکس (?6-pMeC6H4Pri)Ru(p-pta)Cl2 (شکل1-5) نشان داد که هر دو مشتق para- cymene،(RAPTA-C) و مشتق هاي بنزن Ru(P- (?6-C6H6) pta)Cl2(شکل1-6) (RAPTA-B) به طور کلي علاوه بر داشتن سميت کم باعث مهار رشد متاستاز مي شود.
شکل1- 5 کمپلکس , (?6-pMeC6H4Pri)Ru(p-pta)Cl2(RAPTA-C)
شکل1-6 کمپلکس Ru(P- pta)Cl2 (?6-C6H6), (RAPTA-B)
مشتق هاي تولوئن و hexamethylbenzene (?6-C6H5Me)Ru(P-pta)Cl2) (RAPTA-T) و(RAPTA-H) (?6-C6Me6)Ru(P-pta)Cl2 خاصيت ضد سميت بيشتري دارند.
تنوع در ليگاندهاي آنيوني مثل برومو، يدوو ايزوتيوسياناتو به توليد انواع کمپلکس ها منجر مي شود که ضد سميت بوده و خواص ضد ميکروبي نشان مي دهند اما ضد ويروس نيستند.(شکل1-7)
شکل1-7کمپلکس با ليگاندهاي آنيوني مثل برومو، يدوو ايزوتيوسياناتو
با جانشيني دو ليگاند کلرو در شکل1-5 توسط پل زدن ليگاندهاي آنيوني oxalato کمپلکس (?6-p-MeC6H4Pri)Ru(P-pta)(O,O-C2O4) و کمپلکسهاي دي کتون [(?6-p-MeC6H4Pri)Ru(P-pta)(O,O-R2acac)]+ (شکل1-8) در برابر هيدروليز مقاوم بوده و بدون اين که تاثير زيادي بر روي سميت سلولي داشته باشند ايجاد مي شوند.
شکل1-8 کمپلکس هاي دي کتون
از سوي ديگر، ليگاند هاي فسفين محلول در آب pta به نظر مي رسد نقش قابل توجهي درانتخاب سلول هاي سرطاني دارند. هنگامي که pta به وسيله ي N-methylated pta-Me + جايگزين شودکمپلکس [?6-p-MeC6H4Pri)Ru(P-pta-Me)Cl2]+ به همان اندازه خاصيت ضد سرطاني را خواهد داشت. با اين حال، جايگزيني pta با ptn (3,7-dimethyl-7-phospha-1,3,5triazabicyclo[3.3.1]nonane)،يکP، N-چهار الکترون دهنده، [(?6-pMeC6H4Pri)Ru(P,N-ptn)Cl]+ را مي دهد.(شکل1-9)که تاثير کمتري از کمپلکس شکل 1-5 بر روي سميت سلول خواهد داشت.
شکل1-9 کمپلکس [(?6-pMeC6H4Pri)Ru(P,N-ptn)Cl]+
در مقابل آنچه انتظار مي رود جايگزيني پيوند هيدروژني در حلقه areneمانند کمپلکس[?6-C6H5CH2CH2NH3)Ru(P-pta)Cl2]+ (شکل1-10) سميت سلولي را افزايش مي دهد در واقع اثر معکوس دارد.
شکل1-10 کمپلکس [?6-C6H5CH2CH2NH3)Ru(P-pta)Cl2]+

1-8 برهمکنش با DNA :چه نقشي بر کاهش سميت سلولي دارد؟

هدف اصلي براي سنتز داروهاي ضد سرطان مبتني بر فلز براي گرفتن ترکيب هايي که قادر به برهمکنش با DNA هستند، با يک مکانيسم متفاوت تر از سيس پلاتين، براي غلبه بر سلول تومور مقاوم به داروهاي پلاتين است.
تقريبا تمام ترکيب هاي روتنيم ، حداقل در نمونه ساده آزمايشگاهي ، اغلب متشکل از DNA تک رشته عادي است. کار بسيار عاليVictor Brabec به ما نشان مي دهد که برخي از ترکيب هاي متصل DNA قويتر و يا حتي بهتر از سيس پلاتين اند(RM175 و مشابه خانواده آن) و گاهي اوقات ترکيب هاي افزايشي به مکانيسم هاي تعمير سلول که از پلاتين توليد شده مقاوم تر است اين مشاهده ها از اهميت بيولوژيکي خاصي براي درک برخوردارهستند مثل فعل و انفعالات بيولوژيکي دارو هاي روتنيم ، و چون قابليت ريسک دارند چشم پوشي شدند گزارش مطرح شده ،به اين دليل است که آنها مانع ثبات و برهمکنش هاي پايدار با DNA به دليل ساختار اکتاهدرال يون روتنيم اکسيده شده توسط سيستم هاي بيولوژيکي(II,III) مي شود.
اين سوال باقي مي ماند که آيا مسئول برهمکنش DNA است و اگر بله، در چه حد مسئول سميت سلولي سلول هاي تومور از طريق ترکيب هاي روتنيم ، حداقل در شرايط آزمايشگاهي کاهش مي يابد.
شکل1-11 ساختار شيميايي برخي از ترکيب هاي روتنيم.
NAMI-Aو KP1019 (شکل1-11) که امروزه به دليل برهمکنش با قطعات متفاوت سلول از DNA و مسئول براي از بين بردن بدخيمي سلول هاي تومور (NAMIA تغيير تهاجم و متاستاز سلول) و براي
فعال سازي مکانيزم از بين بردن سلول هاي مرده به دليل برهمکنش با مولکول مسئول براي بقاي آنها (KP1019 بالا بردن تقسيم سلولي از طريق مسير ميتوکندريايي) گزارش شده اند(شکل1-12).
شکل1-12:طرح کلي نمايش فرضي طريقه فعاليت KP1019.
1-9 کمپلکس هاي روتنيم آلي فلزي: قانون شکني و يا گزارش بحث برانگيز ؟
گروهي از داروهاي ضد سرطان مبتني بر روتنيم به ظاهر به علت آثار قابل توجه به سرعت در حال رشد هستند کمپلکس هاي آلي فلزي، مانند، ترکيب هايي که در آن اتم روتنيم به طور مستقيم به اتم هاي کربن درساختار ليگاندها پيوند شده است ( به عنوان مثال گروه هاي غير ترک کننده).
در اين کمپلکس ها فلز روتنيم اغلب در حالت درجه اکسيداسيون 2 است، و بدون هيچ گونه فعال سازي توسط کاهش نگهداري مي شود.
دراينجا سه گروه اصلي داروهاي آلي فلزي مشاهده مي شود که در آنها امکان استخراج داده هاي بيولوژيک در کنار تجزيه و تحليل شيميايي از رفتار آنها در محلولهاي آبي، وجود دارد که به ترتيب توسط Peter Sadler،Pule Dyson وMichel Pfeffer بررسي شدند کمپلکس هاي Peter Sadler و Pule Dysonساختاري نسبتا مشابه، به اصطلاح هندسه “چهارپايه پيانو”، دارند که در آن پيوند فلز و کربن به ترتيب توسط گروه هاي غير ترک کننده diethylammino (کمپلکس هاي RM-)و
ياphosphoadamantane (کمپلکس هاي RAPTA)، به “پيانو” و پايه هاي چهار پايه به اتمهاي کلريد تشبيه شده است، اگر چه هر دو تر کيب هايRM-وRAPTA بايد عملکرد زيستي داشته باشند به دليل اينکه ترک ليگاندهاي کلريد خود به دليل اهداف زيستي است، اين ترکيب ها اثرات زيستي مخالف دارند:کمپلکس هاي RM- درشرايط آزمايشگاهي به طور کامل سمي وکمپلکس هاي RAPTAتقريبا به طور کامل فاقد سميت سلولي مستقيم در شرايط آزمايشگاهي اند.
در حال حاضر اين کمپلکس ها درجه اکسيداسيون 2 دارند، در ميان حالت هاي اکسيداسيون که براي روتنيم کمتر وجود دارند در مايعات زيستي، ظاهرا واکنش آنها خود به خود بوده و نيازي به هر گونه فرايند فعال سازي مانند تبادل ليگاند کلريد با آب براي هدف قرار دادنDNA لازم نيست ، براي مثال براي کمپلکس هاي RM مربوط به Victor Brabec نشان داد که اين ترکيب ها با استفاده از نوع “پيانو” اثربخش تر مي شود، بيس- حلقه هاي آروماتيک بهتر از آرن هاي تنها هستند. پس اگر طي يک دسته واکنش هاي بالا کمپلکس هاي – RM توليد آب را موجب مي شود در حمايت از اين واقعيت است که روتنيم +2 مي باشد و براي مولکولهاي زيستي، بسيار واکنش پذير بوده و از طرف ديگر سميت پايين کمپلکس هاي RAPTA به نظر مي رسد نشان مي دهد که اين فلز در حالت اکسيداسيون2 نيست که لزوما منجر به ترکيب هاي واکنش پذيرتري با فلز در حالت اکسيداسيون 3 مي شود. علاوه بر اين، KP418،کمپلکس با روتنيم +3، داراي فعاليت رضايت بخش در شرايط آزمايشگاهي و محيطي است، اما نمي توان انتظار داشت که در محيط زيستي معين پتانسيل نامطلوب را سريع کاهش دهد.
در چند کلمه، “فعال با کاهش” مکانيسم ضد سرطان دارو هاي روتنيم يک قاعده نيست که بايد براي هر کمپلکس اين فلز قابل تعميم باشد.
اين کمپلکس ها فعاليت هاي کاملا متفاوت در سلول هاي تومور دارند ، زماني که نقطه پايان است و تغيير رفتار سلول سريعتر از سمي شدن سلول نيست. به نظر مي رسد فرآيندهاي تهاجم و متاستاز، که نياز به همه رويداد هاي سمي شدن ندارند به طور قابل توجهي مختل مي شود، ترکيب هاي
RAPTA بسيار کارآمد هستند، در حالي که ترکيب هاي RM يا کمپلکس هاي روتنيم+3 KP418 و KP1019 در عمل ناکارآمدند.
1- 10 فعاليت بيولوژيکي يون هاي روتنيم: قسمت هاي فعال و يا قسمت هاي بي اثر؟
آيا مي توان يون روتنيوم را به سادگي در قسمت فضايي ساختار شيميايي و يا در فعاليت زيستي مشارکت داد؟
اينجا تعدادي کمپلکس داراي فلز وجود دارد که در اثرات زيستي شرکت ندارند، حضورشان به حفظ بخش آلي مولکول در يک قسمت ثابت و جهت دار محدود مي شود.
بنابراين، مانند يک کليد براي قفل ، به کمپلکس اجازه نفوذ به داخل شکاف هدف مولکول را مي دهد. اين است که در مورد آلي فلزي ها توسط Eric Meggers ، يک دسته از ترکيبات گرفته شده از staurosporine تصور شد و، به لطف يون روتنيم ، براي افزايش تا 1،000 برابر نزديک شدن به بخش آلي براي پروتئين هاي هدف نشان داده شده است ، مانند Pim1 يا GSK 3beta ، دومي در سراسر کمپلکس mdm2/mdm4در تنظيم چرخه سلولي و پس از آن ظاهرا نجات سلول ها .
اين فلزها در مهار آنزيم شرکت نمي کنند ، باقي برهمکنش هاي خارجي با قسمت فعال پروتئين است. جايگزيني Ru در DW1 / 2 در برابر Os نشان داد که شبيه کمپلکس Os با خواص زيستي يکسان است،يافتيم که اين فلز نشان داد که برهمکنش ها را شامل نمي شود .با اين حال، ما مي توانيم نتيجه وقايع برهمکنش بخش آلي DW1 / 2را حدس بزنيم چنين حوادثي بيشتر امکان دارد که با قسمت فعال GSK-3beta رخ دهد و همچنين اين فلز به نوبه خود ممکن است تحت تاثير کمپلکس مهار آنزيم قرار گيرد ، در نتيجه به طور غير منتظره فعاليت هاي انتخابي و قوي از اين دارو تعيين مي شود.
بديهي است که نقش يون روتنيوم مربوط به در مولکولهاي ديگر ، مانند NAMI-A و RM175در هر دو مورد، به جايگزيني Ru به ترتيب با روديوم و اوسميوم و منجر به کاهش اثرات مشخص زيستي مي شود. بايد گفت که در موارد RM175 و NAMI-A، اتم فلز و شيمي مولکول تغيير و اصلاح مي
شود ، مانند سرعت جايگزيني گروه هاي ترک کننده و ثبات شيميايي در محلول، و سپس در نهايت اين تغييرها بايد براي فعاليت ها اهميت داشته باشند اگر چه که ما ندانيم دقيقا اين کمپلکس ها فعال هستند (به عنوان مثال آنچه که هدف است مسئول اصلي حوادث زيستي است).
با اين حال، در يک ديدگاه ساده، چه در مورد داروهاي روتنيم از Eric Meggers و يا کساني مانند PeterSadler و يا حتي از ما، اين فلز ممکن است در هر سه بي اثر باشد، اگر چه بي اثري به معني عدم برهمکنش مستقيم با مولکول هدف (ما) است، اما ما نبايد نقش فعال آن را براي افزايش مقدار مولکول مورد نياز براي بدست آوردن بهترين برهمکنش با اهداف خود حذف کنيم.


دیدگاهتان را بنویسید