بخش اول
2-2-1.سنتز4و5-دي هيدرو پيرولو[1،2،3-hi] ايندول-1و2-دي اون………………………………………………………………..26
2-2-1-1.سنتز 2-(ايندولين-1-ايل)-2-اکسو استيل کلرايد…………………………………………………………………………….26
2-2-1-2.سنتز 4و5-دي هيدرو پيرولو[1،2،3-hi] ايندول-1و2-دي اون…………………………………………………………..27
2-2-2.روش کلي سنتز ترکيبات اسپيرو…………………………………………………………………………………………………………27
بخش دوم
2-3. سنتز 5و6 -دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4)-دي اون……………………………………………….29
2-3-1. سنتز 2-(3و4-دي هيدرو کينولين-1(H2)-ايل)-2-اکسو استيل کلرايد…………………………………………………30
2-3-2. سنتز 5و6- دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ijکينولين-1و2(H4)-دي اون………………………………………….30
2-3-3. روش کلي سنتز ترکيبات اسپيرو………………………………………………………………………………………………………..31
2-4. مشخصات طيفي ترکيبات اسپيرو………………………………………………………………………………………………………….33
فصل سوم: بحث و نتيجه گيري
3-1. سنتز ترکيبات اسپيرو……………………………………………………………………………………………………………………………..37
3-1-1. کليات……………………………………………………………………………………………………………………………………………37
بخش اول
3-1-2.سنتز4و5-دي هيدرو پيرولو[1،2،3-hi] ايندول-1و2-دي اون……………………………………………………………….37
3-1-2-1.سنتز 2-(ايندولين-1-ايل)-2-اکسو استيل کلرايد…………………………………………………………………………….37
3-1-2-2.سنتز 4و5-دي هيدرو پيرولو[1،2،3-hi] ايندول-1و2-دي اون……………………………………………………………38
3-1-3.روش کلي سنتزترکيبات اسپيرو………………………………………………………………………………………………………….38
3-1-4. مکانيسم کلي سنتز ترکيبات اسپيرو……………………………………………………………………………………………………39
3-1-5. ترکيبات اسپيرو……………………………………………………………………………………………………………………………..40
3-1-5-1. 2- آمينو-7، 7-دي متيل- 2َ، 5-دي اکسو-4َ، 5، 5َ، 6، 7، 8- هگزاهيدرو- H 2َ -اسپيرو]کرومن-4، 1َ-پيرولو

] 3، 2، 1- [hiايندول[-3-کربونيتريل(a 4)……………………………………………………………………………………..40
3-1-5-2. اتيل2-آمينو-7، 7-دي متيل- 2َ، 5-دي اکسو-4َ، 5، 5َ، 6، 7، 8-هگزاهيدروH-2َ-اسپيروکرومن-4، 1َ- پيرولو
] 3، 2، 1- [hi ايندول[-3-کربوکسيلات(b4)………………………………………………………………………………….40
3-1-5-3. 2-آمينو – 2َ، 5- دي اکسو- 4َ، 5، 5َ، 6،7، 8-هگزاهيدرو-H 2َ-اسپيرو]کرومن-4، 1َ-پيرولو
] 3، 2، 1- [hi ايندول[-3-کربونيتريل(c4)………………………………………………………………………………………41
3-1-5-4. اتيل 2-آمينو – 2َ، 5- دي اکسو- 4َ، 5، 5َ، 6، 7، 8-هگزاهيدرو-H 2َ-اسپيرو]کرومن-4، 1َ-پيرولو
] 3، 2، 1- [ hi ايندول[-3-کربوکسيلات(d4)………………………………………………………………………………..41
بخش دوم
3-1-6. سنتز5و6- دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4)-دي اون……………………………………………42
3-1-6-1. سنتز 2-(3و4-دي هيدرو کينولين-1(H2)-ايل)-2-اکسو استيل کلرايد……………………………………………42
3-1-6-2 .سنتز 5و6 -دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4)-دي اون……………………………………..42
3-1-7. روش کلي سنتز ترکيبات اسپيرو……………………………………………………………………………………………………..43
3-1-8. مکانيسم کلي سنتز ترکيبات اسپيرو………………………………………………………………………………………………….43
3-1-9. ترکيبات اسپيرو…………………………………………………………………………………………………………………………….44
3-1-9-1 .2-آمينو-7، 7-دي متيل- 2َ، 5-دي اکسو- 2َ، 4َ، 5، 5َ، 6، 6َ، 7، 8-اکتاهيدرواسپيرو]کرومن-4، 1َ-پيرولو
] 3، 2، 1[ij- کينولين[-3-کربونيتريل(a’ 4)………………………………………………………………………………….44
3-1-9-2. اتيل2-آمينو-7، 7-دي متيل- 2َ،5- دي اکسو- 2َ، 4َ، 5، 5َ، 6، 6َ، 7، 8-اکتاهيدرواسپيرو]کرومن -4، 1َ -پيرولو
] 3، 2، 1[ij- کينولين[-3-کربوکسيلات(b’4)………………………………………………………………………………..45
3-1-5-3. 2-آمينو- 2َ،5-دي اکسو-2َ،4َ، 5، 5َ، 6، 6َ، 7، 8-اکتاهيدرواسپيرو]کرومن-4، 1َ-پيرولو]3، 2، 1[ij-
کينولين[-3-کربونيتريل (c’4)……………………………………………………………………………………………………46
3-1-9-4. اتيل2-آمينو-2َ،5-دي اکسو-2َ،4َ،5،5َ،6،6َ،7، 8-اکتاهيدرواسپيرو]کرومن-4، 1َ-پيرولو]3، 2، 1[ij-
کينولين[-3-کربوکسيلات(d’4)………………………………………………………………………………………………….46
3-1-9-5. 2-آمينو-6 و6-دي متيل-2َ، 5-دي اکسو- 2َ، 4َ، 5، 5َ، 6، 6َ، 7، 8-اکتاهيدرواسپيرو]کرومن-4، 1َ-پيرولو
]3، 2، 1[ij- کينولين[-3-کربونيتريل(e’4)…………………………………………………………………………………..47
3-1-5-6 .اتيل2-آمينو-6، 6-دي متيل- 2َ، 5-دي اکسو- 2َ، 4َ، 5، 5َ، 6، 6َ، 7، 8-اکتاهيدرواسپيرو]کرومن-4، 1َ-پيرولو
]3، 2،1[ij- کينولين[-3-کربوکسيلات(‘ f4)……………………………………………………………………………….48
نتيجه گيري…………………………………………………………………………………………………………………………………………….49
فصل چهارم
ضمائم و پيوست ها………………………………………………………………………………………………………………………………………51
منابع و مآخذ………………………………………………………………………………………………………………………………………………..65
فصل اول
مقدمه
1-1: اصول شيمي سبز
با پيشرفت علوم وگذر از دهه هاي صنعتي شدن در غرب بشر رفته رفته متوجه زيان هاي وارده بر محيط زيست شد و با وضع قوانين سختگيرانه سعي کرد منابع موجود خود راحفظ کند و از آلودگي محيط زيست جلوگيري به عمل آورد. شيمي سبز که در اوايل دهه 90 معرفي شد شامل فرايندهاي شيميايي وفناوريهايي است که به حفظ محيط زيست و بهبود کيفيت زندگي کمک ميکند. شيمي سبز را با نامهاي متفاوتي مانند شيمي دوستدار محيط زيست ،شيمي پاک ،اقتصاد اتمي نيز ميخوانند]1[.عبارت شيمي سبز که توسط (IUPAC) پذيرفته شده به اين صورت تعريف ميشود: اختراع ، طراحي و بکارگيري فرآورده هاي شيميايي فرايندهايي که توليد و مصرف مواد خطرناک را کاهش ميدهد ويا حذف ميکند]2[. اصول شيمي سبز]3[ معناي تازه اي از اصطلاح محيط زيست بهتر را در اختيار شيميدان ها قرار داد .دوازده اصل شيمي سبز که توسط پائول آناستاس(P.Anastas)و جان وارنر (J.Warner) نوشته شد همه موارد از جمله طراحي سنتز موثرتر ، استفاده از مواد کم خطرتر و بکارگيري منابع تجديدپذير را شامل ميشود.

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

1-جلوگيري از توليد زباله بهتر از نابود کردن آن پس از تشکيل ميباشد.
2-روشهاي سنتزي بايد به گونه اي باشد که در طي فرآيند تبديل مواداوليه به محصول هاي نهايي حداکثر باشد.
3-روش هاي سنتزي قابل اجراء مواد ي که سميت کمتري دارند و يا هيچ سميتي براي سلامتي بشر و محيط زيست ندارند بکار رود و يا توليد شود.
4-محصولهاي شيميايي بايد به گونه اي طراحي شوند که اثر عوامل کاهش دهنده ي سميت در آنها تغيير نکند (محصول پايدار باشد.)
5-بکارگيري مواد کمکي (حلالها ، مواد جداکننده…) تا حد امکان ضرورتي نداشته باشد و در صورت استفاده بي ضرر باشد.
6-انرژي مورد نياز ازنظر اقتصادي و زيست محيطي بايد در پايين ترين سطح ممکن قرار بگيرد. بطوريکه روش هاي سنتزي در دما و فشار محيط قابل انجام باشد.
7-مواد اوليه از منابع تجديد پذير باشد.
8-از مشتق سازي غير ضروري (گروه حجيم ، محافظت کردن / محافظت زدايي) تاحد امکان جلوگيري شود.
9-واکنشگرهاي کاتاليزوري (که تا حد ممکن انتخابي عمل کنند) نسبت به واکنشگرهاي استوکيومتري ارجح مي باشند.
10-محصولهاي شيميايي بايد به گونه اي طراحي شوند که پس از مصرف در محيط زيست باقي نمانند و به ترکيب هاي تجزيه پذير بي ضرر تبديل شوند .
11-روشهاي تجزيه بايد پيشرفت بيشتري پيدا کنند، تا در دنبال کردن فرآيند زمان دقيق را ارائه و تشکيل مواد مضر را پيش از توليد، کنترل کنند.
12-مواد مورد نياز در يک فرآيند شيميايي و روش ساخت اين مواد بايد به گونه اي انتخاب شود که ميزان پديده هاي تصادفي مانند توليد گاز، انفجار و آتش سوزي به حداقل برسد.
1-2: آب حلال سبز
اکتشافي که درآزمايشگاه برسلو(Berslow )] 4 [و گريکو(Grieco )]5 [در سالهاي 1980و1983 در مورد اثر مثبت آب روي سرعت و انتخاب پذيري واکنش ديلز- آلدر اتفاق افتاد، به عنوان يک رويداد بزرگ در سنتز مواد آلي داخل محيط آبکي شناخته شد. از آن زمان به بعد پيشرفت قابل توجهي در زمينه سنتز آلي در آب صورت گرفت و به طور مداوم به ليست واکنش هاي آلي که قابل انجام در حلال آبکي بودند اضافه گرديد. علاوه بر واکنش ديلز آلدر ساير مثالها عبارتند از :نوآرايي کلايزن]6 [، واکنش آلدولي]7[، واکنش هاي آليلي شدن]8[، اکسيداسيون] 9[وهيدروژندار شدن آلکن ها]10[. اين نوع از واکنشها براي صنعت شيمي سودمند بودند و هنوز هم هستند. طي يک دهه گذشته تصور سنتز فضاگزين و کارآمد در آب قوت گرفت و سرعت ،راندمان ،انتخاب پذيري مشاهده شده براي بسياري از واکنش هايي که در آب انجام ميشدند با واکنش هاي انجام شده در ساير حلالهاي آلي قابل رقابت بودند و حتي از آنها پيشي گرفت. افزايش توجه به واکنش هاي آلي در حلال آب به درک ما از اساس مکانيسم هاي طبيعي زندگي کمک مي کند.
1-3
1-3-1 : چرا آب؟
تا همين اواخر استفاده از آب بعنوان حلال براي واکنش هاي آلي، محدود به واکنش هاي ساده هيدروليز بود، بر اين اساس، معرف هاو کاتاليزورها در سنتز آلي، براي واکنش هاي بدون آب توسعه يافتند .چرا ما بايد اکنون به فکر کشف مجدد واکنش هايي در آب باشيم که تا پيش از اين در خانواده حلالهاي آلي مثل تولوئن، تترا هيدروفوران و کلريد متيلن به خوبي انجام ميشدند؟
چه مزاياي بالقوه زيادي در جايگزيني اين حلالها و ساير حلالهاي غير طبيعي با آب وجود دارد؟
واضح ترين دلايل اين جايگزيني به شرح زير است:
1- هزينه، هيچ هزينه اي براي آب وجود ندارد.
2-ايمني، بسياري از حلالهاي آلي مورد استفاده در آزمايشگاهها خطراتي مثل اشتعال، انفجار، ايجاد بيماريهاي سرطاني و … را دارند.
3-نگراني محيط زيست، صنايع شيميايي از عاملين اصلي آلودگي محيط زيست هستند. با افزايش فشارهاي نظارتي متمرکز شده روي حلالهاي آلي توسعه جايگزيني حلالهاي بي ضرر از اهميت زيادي برخوردار گشت.
به هر حال، فوايد ذکر شده در بالا در هزينه هاي سنتز اثري ندارد . حتي يک کاهش کوچک در راندمان، عملکرد کاتاليزور، يا انتخاب گري واکنش مي تواند منجر به افزايش قابل توجهي در هزينه و توليد زباله شود. خوشبختانه، از اين نظر هم مزاياي زيادي براي استفاده ازآب بعنوان حلال در سنتز ترکيبات آلي وجود دارد که ميتوان به صورت زير خلاصه کرد: اول، فرآيند هاي تجربي ممکن است ساده شده و جداسازي ترکيبات آلي و بازيافت کاتاليست هاي محلول در آب و ساير معرف ها ميتواند بايک فرآيند جداسازي فاز ساده انجام شود
دوم، استراتژي هاي حفاظت گروه براي گروه هاي عاملي حاوي هيدروژن اسيدي ممکن است کاهش يابد.
سوم، ترکيبات محلول در آب ميتوانند در فرم ذاتي خود و بدون نياز به تبديل به مشتق آبگريز استفاده شوند، بعلاوه مراحل خسته کننده محافظت و محافظت زدايي از مسير سنتزي حذف مي شود.
چهارم، انحلال فقط در آب اثرات مفيدي راروي سرعت، انتخاب پذيري بسياري از انواع واکنش هاي آلي نشان داده است.
1-3-2 :حلاليت ترکيبات آلي در آب
بسياري از واکنش هاي آلي در حلال انجام ميشوند .حلال واکنش محيطي را فراهم مي کند که در آن واکنشگرها مي توانند در يک محدوده گسترده غلظتي مخلوط شوند. بطور کلي، يک حلال خوب بايد به آساني، همه يا بيشتر واکنش دهنده هاي شرکت کننده را در خود حل کند، نبايد با واکنش تعامل منفي داشته باشدو بايد به راحتي در طي اقدامات بعدي که براي جداسازي محصولات انجام ميشود، جداشود. شيميدانان بر اساس خواص شيميايي واکنش دهنده ها،حلال مناسبي را که داراي اين معيارها باشد، انتخاب مي کنند. از اين نظر آب به عنوان حلال در واکنش هاي شيميايي داراي محدوديت است. در واقع،حلاليت کم واکنش دهنده ها واثر مخرب روي بسياري از تبديلات شيميايي موانع اصلي براي استفاده از آب بعنوان حلال واکنش است. با اين حال، بسياري از مولکولهاي هدف مطلوب مثل کربوهيدرات ها، پپتيدها، نوکلئوتيدها و آنالوگ هاي سنتزي آنها مانند بسياري از آلکالوئيدها و داروهاي مهم (بر خلاف تعصب نادرست ما براي استفاده از حلال آلي براي آماده سازي آنها ) به آساني در آب قابل حل هستند. بسياري از محصولات آلي وحدواسط هاي آنها حلاليت بسيار کمي در آب دارند،که ممکن است منجربه بي اثر شدن واکنش ها در اثر جدايي فاز و ناکارآمدي مخلوط کردن واکنش دهنده ها شود، با اين وجود گاهي اوقات به وسيله روشهاي زير ممکن است مخلوط هاي ناهمگن اثر مثبت آب را حفظ کنند.
1-3-2-1 : کمک حلال آلي
کمک حلال، دانسيته پيوند هيدروژني سيستم هاي آبکي را کاهش ميدهد، بنابراين اثر طرد کنندگي املاح غير قطبي از محلول را کمتر ميکند. کمک حلال ها مي توانند ساختارهاي گوناگوني داشته باشند،اما همه آنها حامل گروه هاي دهنده و يا پذيرنده پيوند هيدروژني براي حلاليت آبي و يک ناحيه هيدروکربني کوچک براي اختلال در پيوند هيدروژني قوي شبکه اي آب خالص است که بموجب آن حلاليت واکنش دهنده هاي غيرقطبي در آب افزايش مي يابد .]11[ برخي از مهمترين کمک حلال هايي که معمولا استفاده ميشوند الکل هاي پايين تر،DMF،استون، استو نيتريل است.
1-3-2-2 : مشتق يوني (کنترلpH)
تنظيمpH و اضافه کردن يک بار مثبت يا منفي به املاح قابل تبديل به يون معمولا يک افزايش قابل توجه در حلاليت آنها در آب را موجب ميشود.]12 [براي بعضي از واکنش ها حضور بخش باردار شده يا به شدت قطبي مي تواند يک اثر خيلي مثبت داشته باشد]. 13 [از مزيت هاي اين روش، جدا شدن محصولات از محلول بوسيله رسوب دادن از طريق تنظيمpH يا استخراج بعد از افزايش يون هاي مخالف انتقال فازاست.
1-3-2-3 :سورفاکتانت ها (مواد کم کننده فشار سطحي )
سورفاکتانت ها مولکول دو قطبي هستند که شامل يک ناحيه مجزاي قطبي و يک ناحيه مجزاي غير قطبي هستند در آب، سورفاکتانت ها به جهت معيني از ساختار خودشان تمايل پيدا مي کنند که در نتيجه آن ارتباط بين ناحيه غير قطبي آنها و ناحيه قطبي مولکول هاي آب به حداقل برسد و هنگامي که غلظت مونومر سورفاکتانت به بيش از حد بحراني معيني برسد،توليد مايسل رخ مي دهد. مايسل ها ترکيباتي هستند که در اثر آرايش کروي مونومر سورفاکتانت بوجود مي آيند و داراي فضاي داخلي بسيار آبگريز و سطح آبدوست هستند.مواد آلي حل شده در آب بر اساس قطبيتشان با مايسل ها ارتباط برقرار مي کنند ، مواد غير قطبي به فضاي داخلي مايسل ها انتشار ميابند، مولکولهاي با قطبيت متوسط نزديک سطح قطبي جمع ميشوند، در حاليکه مولکولهاي قطبي بطور واضح در سطح مايسل يافت مي شوند. اعتقاد بر اين است که اين تقسيم شدن مولکول حل شده، مسئول اثر کاتاليستي يا مهارکنندگي روي واکنش هاي آلي در محلول حاوي مايسل است]14[.
1-3-2-4:کمک دهنده هاي آبدوست
يکي از روش هاي بهبود حلاليت داروها با تبديل آنها به مواد محلول در آب از طريق اتصال کووالانسي کمک دهنده آبدوست، است. در حالت ايده آل، اتصال بايد ماهيت گذرا و برگشت پذير داشته باشد تا اجازه رهايي داروي اصلي از کمک دهنده پخش شده روي آن را در هر دو حد واسط آنزيمي و شيميايي بدهد.]15 [جديد ترين مثال کمک دهنده آبدوست که ممکن است از عامل سنتزي باشد،گروه 2-پيريديل دي متيل سيليل]16[است.
1-4.ايندولين
ايندولين يک ترکيب هتروسيکل آروماتيک ميباشد با فرمول شيميايي C8H6N که نام آيوپاک آن 2و3-دي هيدرو-H1- ايندول مي باشد و به صورت زير شماره گذاري مي شود]17[
1-5.خصوصيات فيزيکي ايندولين
شکل ظاهري اين ترکيب مايع سبز روشن مي باشد با جرم مولکولي 17/119 و نقطه جوش oC221-220 و نقطه ذوب oC21- و چگالي g/ml 063/1 .
1-6. سنتزايندولين و مشتقات آن
1-6-1.سنتز کارآمد ترکيبات ايندولين از پيکولين آميد(PA)-?-آريل اتيل آمين با استفاده از کاتاليزور پالاديم از طريق آميناسيون درون مولکولي باندهاي C(SP2)-H با بازده بالا،کمترين استفاده از کاتاليزور ،شرايط واکنش ملايم و با استفاده از معرف ارزان قيمت مي باشد.]18[
شکل1-1
1-6-2.آميناسيون درون مولکولي آرن ها با کاتاليزور پالاديم با استفاده از Ce(SO4)2 و همچنين يک يا N-فلورو-2و4و6-تري متيل پيريدينيوم تريفلات به عنوان يک اکسيدان دو الکتروني نيز مي تواند در سنتز مشتقات ايندولين ها و ايندول ها مفيد باشد.]19[

شکل1-2

1-6-3. 1و2-کربوآميناسيون درون مولکولي N-آريل اوره و 1و3-دي ان ها با کاتاليزور پالاديم.]20[

شکل1-3

1-6-4.کاهش N-(tert-بوتوکسي کربونيل)ايندول ها به N-(tert-بوتوکسي کربونيل)ايندولين ها با کاتاليزور پالاديم در حضور پلي متيل هيدرو سيلوکسان (PMHS) به عنوان عامل کاهنده در دماي اتاق.]21[
شکل1-4
1-6-5.هيدروژناسيون مشتقات ايندول با هانز دي هيدرو پيريدين(دي اتيل-2و6-دي متيل-1و4-دي هيدرو پيريدين-3و5-دي کربوکسيليت)به عنوان منبع هيدروژن و يک اسيد برونستد به عنوان کاتاليزور، راهي مؤثر براي سنتز ايندولين هاي با فعاليت نوري است.]22[
شکل1-5
1-7.واکنشهاي ايندولين
1-7-1.هيدروژناسيون ايندولين]23[
شکل1-6

1-7-2.اکسيداسيون ايندولين
ايندولين بوسيله ي کاتاليزور اسيد فسفريک کايرال و با مهاجرت اتم اکسيژن مي تواند اکسيد شده و به ايندول تبديل شود(شکل 1-7)
شکل1-7
1-7-3.واکنش با آنزيم P450 و FMO
ايندولين توسط آنزيم سيتوکروم (P450) از طريق دهيدروژناسيون به ايندول تبديل مي شود.
ايندولين توسط FMOflavin-containing monooxygenase)) به N-هيدروکسي ايندولين (M3) اکسيد شده سپس به يک حد واسط نيترون ايندولين که به N-هيدروکسي ايندول (M2) توتومري مي شود تبديل مي گردد، اين حدواسط مي تواند ديمر شده ، و اين ديمر بلافاصله بوسيله FMO يا اکسيژن هوا اکسيد مي شود و در نهايت [1و4و2و5]ديوکسي ديازول[a-3و2:a’-6و5]دي ايندول M4)) را توليد مي کند]24[(شکل1-8)
شکل1-8
1-8.کاتاليزور هگزامتيلن تترآمينHMTA))
هگزامتيلن تترآمين(HMTA) (ترکيب 1)يا1و3و5و7-تترا آزانتري سيکلو]1و3و3[دکان يک مولکول چهار حلقه اي هتروسيکل است که ساختار قفس مانند دارد. داراي سميت کم مي باشد و به راحتي رقيق مي شود. اين معرف به نامهاي مختلف از جمله هگزامين(Hexamin)، متنامين(Methenamine )، يروتروپين(Urotropine),شناخته ميشود که بيشتر به هگزامين معروف است. اين معرف همه کاره براي سنتز در شيمي آلي استفاده ميشود.
هگزامين از واکنش بين فرمآلدهيد و آمونياک در يک محيط آبي و يا در فاز بخار به دست ميآيد(شکل1-9).]25[
شکل1-9(1)
از هگزامين ميتوان به عنوان عامل فرميله کننده استفاده کرد. به طوريکه در محيط اسيدي به آرامي هيدروليز شده و فرمآلدهيد آزاد ميکند. در جنگ جهاني دوم مشتقات نيتراته هگزامين به عنوان بمب انفجاري در جنگ مورد استفاده قرار گرفتهاست. اين مواد منفجره از HMX, RDX شروع شده اند.
هگزامين يک معرف سنتزي است که در سالهاي اخير در سنتز هاي آلي مثل داف (](Duff26[و هناف (](Henaff27[به عنوان عامل فرميله عمل مي کند. در حالي که در واکنش لاپينا (Lapina)]28[ نقش آمين نوع اول را دارد .بلاژويچ ]29[در سال1979 آزمايشات ذکر شده فوق را با هگزآمين انجام دادهاند.
1-9.واکنشهاي چند جزئي
روشهاي متعددي جهت تسهيل در سنتز ترکيبات پيچيده طبيعي ابداع شده است. يکي از روشها شامل فرآيند پيوستن پيوندهاي ساده سازگار با يکديگر و تشکيل پيوندهاي متعدد ميان مواد مختلف ميباشد، مفهومي که از آن با نام واکنشهاي چند جزئي (MCRs) ياد ميشود. صرفنظر از طبيعت مکانيسمي آنها، در واکنشهاي تک ظرفي چند جزئي، سه ماده و يا بيشتر بطور همزمان وارد واکنش ميشوند (اين واکنشها واکنشهاي پشت سر هم، دومينويي و يا آبشاري نيز ناميده ميشوند).
واکنشهاي چند جزئي به لحاظ صرف زمان، هزينه، انرژي و مواد خام کمتر که دستاوردهايي را در زمينه اقتصادي و زيست محيطي به دنبال دارد، مزاياي مهمي را بعنوان روشهاي سنتز مرحلهاي ارائه مينمايند. در عين حال، گوناگوني حاصل از اين واکنشها منجر به تهيه دسته مختلفي از مواد تنها با ايجاد اختلاف در مواد مورد استفاده ميگردد.
1-10. واکنشهاي تک ظرفي
در 50 سال گذشته شاهد پيشرفتهاي چشمگيري در زمينه کشف واکنشگرهاي جديد، واکنشهاي جديد و روشهاي سنتزي جديد بوده ايم]30،31[ از جمله اين روشها ترکيب دو يا چند واکنش مجزا و ايجاد يک واکنش تک ظرفي ميباشد. اين روش به دو گروه عمده که مستقل از مکانيسم واکنش است، تقسيم ميگردد: واکنشهاي دومينويي و واکنشهاي متوالي. در دومينو (معمولاً بدليل پشت سر هم بودن يا آبشاري بودن به اين نام گفته ميشود) واکنشگرها و کاتاليزورها با يکديگر مخلوط ميشوند و شرايط واکنش بصورتي تنظيم ميشود که توالي آن بطور مناسبي انجام گيرد و هر مرحله تشکيل پيوند به عملکرد واکنش پيش از خود بستگي دارد. در واکنشهاي متوالي، مرحله اول تأثيري بر مرحله دوم واکنش ندارد و واکنشگرهاي خارجي و يا تغيير در شرايط واکنش صرفاً جهت دستيابي به سرعت دلخواه واکنش ميباشد. هر دوي اين فرآيندها باعث تشکيل مولکولهاي پيچيده از مواد اوليه ساده بشکل مؤثر و کارآمد و در کمترين تعداد مراحل ممکن ميگردد و بطور مطلوب براي ايجاد دستهاي از مشتقات مولکولهاي کوچک عرضه ميشود. سنتزهاي متوالي چند جزئي تک ظرفي که در آنها تعدادي مراحل سنتزي شامل دو يا چند واکنشگر در يک بالن و بدون جداسازي حدواسطها انجام ميگيرد، درجه بالايي از کارآمدي وزن در واکنش را نشان ميدهد و بالاخص روش مناسبي در شيمي ترکيبي و روشهاي سنتزي مشتقات مختلف يک ترکيب ميباشد. بسياري از مولکولهاي آلي سنتزي کوچک با قابليت دارا بودن خواص دارويي بالا، شامل حلقههاي هتروسيکلي هستند. بنابراين شيمي هتروسيکل همواره توجه شيميدانان دارويي و سنتزي را به خود جلب نموده است و گسترش روشهاي جديد که باعث دستيابي بهتر به هتروسيکلها ميباشد همچنان مفيد و مورد توجه است. در گذشته روشهايي بر پايه واکنشهاي چند جزئي تأثير خود را در تهيه انواع مختلف هتروسيکلها به اثبات رساندهاند. يک روش سنتزي چند جزئي تک ظرفي مانند سنتزهاي ترکيبي و موازي ميتواند در فرآيندهاي با توان عملياتي بالا که تابع روشهاي خودکار ميباشد، بسيار ارزشمند باشد.اولين واکنش چند جزئي در سال 1838 ميلادي توسط لورنت و گرهارت انجام شد اين گروه، از واکنش روغن بادام تلخ ،آمونياک ، بنز آلدهيد و هيدروژن سيانيد، بنزوئيل آزوتيد را بدست آورند. شيمي واکنشهاي چند جزئي 12 سال بعد زماني که استرکر تشکيل a-آمينو اسيدها را از آمونياک، ترکيبات کربونيل دار و هيدروژن سيانيد گزارش کرد، شروع شد. سنتز ترکيبات هتروسيکل از طريق واکنشهاي چند جزئي در اوايل دهه ي 1880 ميلادي انجام شد. در اين زمان بسياري از واکنشهاي چند جزئي،نظير هانش، بيگينلي، مانيخو غيره معرفي شدند.]32،33[واکنشهاي چند جزئي داراي اهميت روزافزوني در شيمي آلي و دارويي هستند زيرا امروزه، يک مسئله مهم در سنتز اين است که چگونه مي توان يک مولکول را به طريق عملي سنتز کرد که تا حد امکان اين مولکول به گونه ايده آل و واقعي نزديک باشد.
1-10-1. مزاياي واکنش هاي چند جزئي
واکنش هاي چند جزئي نسبت به روش هاي سنتي و خطي پشت سر هم، داراي مزاياي زير مي باشد.
انتخاب گري: توليد يک محصول از بين چندين واکنشگر ورودي
اقتصاد اتم: حضور بيشترين تعداد اتم از مواد اوليه در محصول نهايي
همگرايي (Convergency): به حداکثر رساندن بازده کلي واکنش با به حداقل رساندن تعداد مراحل پي در پي واکنش
نکته قابل توجه در اين روش اين است که از طريق اين واکنش مي توان تعداد مراحل لازم براي رسيدن به محصول نهايي را کاهش داده و هم چنين بازده کل واکنش را افزايش داد.
شکل1-10
همانطور که در شکل1-10 مشخص است با کاهش تعداد مراحل واکنش، بازده آن تا چهار برابر افزايش يافته است
1-11. ترکيبات اسپيرو
اصطلاح اسپيرو اولين بار توسط باير در سال 1900 بيان شد.]34[روشهاي زيادي براي سنتز اينگونه ترکيبات در متون آمده است. بعنوان مثال ميتوان به آلکيلاسيون، واکنشهاي نوآرايي، حلقه زايي، واکنشهاي کاتاليز شده با فلزات واسطه و شکستن سيستمهاي پل دار اشاره کرد.]35[
ترکيبات زيادي در طبيعت وجود دارند که داراي ساختار اسپيرو هستند و به طور گسترده از منابع مختلف استخراج و جداسازي شده اند. بعنوان مثال هستيريونيکوتوکسينکه در پوست قورباغه هاي سمي يافت مي شود. و داراي ساختار اسپيرو پي پيريدين مي باشد.]36[
1-12. سيستم حلقه اسپيرو اکسو ايندول
دو نمونه از ترکيبات اسپروموجود در طبيعت که داراي سيتم اسپيرو اکسو ايندولي هستند اسپيروتري پروستاتين A و اسپيروتري پروستاتين B مي باشند که از تخمير در بستر مايع از کپک آسپرژيلوس فوميگاتوس(Aspergillus Fumigatus) بدست مي آيند و خاصيت مهار کنندگي در چرخه سلولي پستانداران را دارند.]37[
مثال ديگر از اين دسته از مواد اسپيرو ، آلکالوئيد جداسازي شده از گل ياسمن بومي گواتمالا ( Sempervirens Gelsemium)، به نام Gelsemin است که داراي ساختار قفسي شکل شش ضلعي متصل به اکسو ايندول مي باشد.]38[
Gelsemin
همچنين ترکيبات اسپيرو اکسوايندوليني در گيرندههاي موسکاريني موشها مشاهده شدهاست].39[

Isopteropodin Pteropodin
تشابه همه اين ترکيبات، وجود مرکز کربني نوع چهارم و حلقه متصل به آن است که باعث پيچيدگي ساختار آنها شده است.
1-13.سنتز ترکيبات اسپيرواکسو ايندول از ايزاتين
معمول ترين روش براي سنتز ترکيباتي با اسکلت اسپيرو اکسو ايندول استفاده از ايزاتين مي باشد. براي همين منظور سريدهار (Sridhar) و همکارانش در سال 2009 با شروع از ايزاتين در واکنش با مالونونيتريل يا متيلسيانواستات (2) و ديمدون (3) در حضور بتا دکسترين بعنوان کاتاليزور مطابق شکل ترکيبي را سنتز کردند که داراي اسکلت اسپيرواکسوايندولي و 2-آمينو کرومن بود (شکل1-11).]40[
(3) (2)
شکل1-11
سنتز تک ظرفي اسپيرو اکسوايندولها کاتاليزه شده توسط SBA-15 در سال 2012 گزارش شده است. در اين روش ترکيبات اسپيرو، در حضور کاتاليزورSBA-15 سنتز ميشوند. SBA-Pr-NH2 به عنوان يک نانوکاتاليزور جديد در سنتز تک ظرفي ترکيبات اسپيرو با ايزاتين وديمدون(5) ومعرف متيلن فعال شده (4) درمحيط آبي مورد استفاده قرار ميگيرد(شکل1-12).]41[
SBA-Pr-NH2 کاتاليزور پايه جامد متخلخل با اندازه منافذnm 6 است که به راحتي با صاف کردن ساده قابل استفاده مجدد مي باشد.زمان کوتاه مدت واکنش و بازده بالا از مزيتهاي اين نانوکاتاليست در اين روش سنتزي ميباشد
(5) (4)
شکل1-12
مکانيسم پيشنهادي براي واکنش فوق به صورت زير ميباشد. (شکل1-13)
شکل1-13
محمدي و همکارانش در سال 2013 براي سنتز ترکيبات اکسوايندولي به جاي مالونونيتريل يا اتيلسيانواستات از دو مول دي مدون استفاده کرده اند.]42[
شکل1-14
از مزيتهاي انجام واکنش در شرايط بدون حلال ميتوان به موارد زير اشاره کرد:
محيط واکنش نيازي به جمعآوري خالصسازي ودفع ندارد.
در مقياس آزمايشگاهي غالبا به تجهيزات ويژهاي نياز ندارد.
زمان واکنش کاهش يافته و با افزايش راندمان و کاهش انرژي مورد استفاده همراه است.
عمدتا انتخابگري بالايي مشاهده ميشود.
از نظر اقتصادي بسيار سودمند است چون هزينه بازيافت يا دفع حلال حذف ميشود.
چن و شي در سال 2013 ،مشتقات اسپيرو ايندول (7) را گزارش کردند.که اين مشتقات از واکنش سه جزيي تک ظرفي ترکيبات ايزاتين ،فتال هيدرازيد(6) ،مالونو نيتريل يا اتيلسيانواستات تهيه شدهاند (شکل1-15).]43[
(7)(6)
شکل1-15
آزمايشات نشان داده اند در صورت استفاده از R = CO2Et باشد سرعت و راندمان پايين خواهد بود که احتمالا به علت واکنشپذيري پايين اتيلسيانواستات است.
ترکيب ديگري از اکسوايندول (10) در حضور باربيتوريکاسيد (8) و 3-متيلايزوکسازول2-آمين (9) سنتز شده است.]44[
(10) (9) (8)
شکل1-16
مکانيسم واکنش فوق به صورت زير مي باشد (شکل1-17)
شکل1-17
طي تراکم نووناگل در واکنش تک ظرفي سه جزئي آلدهيدهاي آروماتيک مختلف (12) و مشتقات(11) 2 -(2- اکس ايندولين -3- ايليدين) مالونونيتريل و سارکوزين (13) وL -پرولين (14) ترکيبات اکسوايندول (15) و اکسوپيروليزين (16) توليد ميشود. (شکل1-18).]45[
شکل 1-18
واکنش چند جزئي از ايزاتين، 3- فنيل-5-ايزوکسازولن (17) و سارکوزين (13) وL- پرولين (14) در متانول تحت شرايط رفلاکس مشتقات اسپيرواکسوايندول (18و19) را توليد ميکند. واکنش از مسير مکانيسمي غيرمعمول پيش ميرود. (شکل1-19).]46[
شکل1-19
طي تراکم متيل-4- استيل فنيل کربامات (20) با ايزاتين، ترکيب (21) توليد ميشود. که با حلقه زايي 1و3 دوقطبي، ترکيب فناسيل ايزوکينولينيومبروميد (21) در حلال تري اتيلآمين، ترکيب اسپيرو (22) حاصل ميشود (شکل1-20).]47[
(21)(20)
(22)(21)
شکل1-20
از ترکيب آلفا ديازواستر(23) با ايمين (24) با مقدار کاتاليزوري از Cu(I) حدواسط ايمين توليد ميشود، که با حلقهزايي با ترکيب (25) محصول اسپيرو پيرولوليدين اکسوايندول (26) تحت واکنش سه جزئي به دست ميآيد (شکل1-21).]48[
شکل1-21
ترکيب اسپيرواکسو ايندول گزارش شده در 2013 توسط محمدي و لشکري از سنتز تک ظرفي سه جزئي، 1و3 دي کتون حلقوي (27) و بتا آمينو نفتالن (28) در حلال آب و مقدار کاتاليزوري از پارا تولوئن سولفونيکاسيد حاصل شده است (شکل 1-22).]49[
(28)(27)
شکل 1-22
1-14. سنتز ترکيبات اسپيرو از ماده اوليه غير از ايزاتين
در سنتز ترکيبات اسپيرو ميتوان به جاي ايزاتين از نين هيدرين (29) و آسنفتيلن-1،2-دي اون (30) استفاده کرد(شکل1-23 و1-24).]49[
(29)
شکل 1-23
(30)
شکل1-24
1-15 . سنتز ترکيبات دو اسپيرو از ايزاتين ها سنتز ترکيبات دو اسپيرو روش جديدي است که با حلقهزايي ترکيبات 1و3 دو قطبي از آزومتين (که با کربوکسيل زدايي از تترا هيدرو ايزو کينولين-3- کربوکسيليک اسيد (31) توليد مي شود) و ايزاتين و 1و3 دو قطبي غير معمول مثل 3- آريليدين-4- کرومنون (32) و 3- آريليدن-4- فاوانون (33) به دست ميآيند (شکل1-25).]50[
شکل1-25
هچنين ميتوان از مورفولين (34) و 2-آريل-دن تترا هيدرو-1-نفتالنون (35) و سارکوزين (13) در واکنش هاي فوق استفاده کرد (شکل 1-26و1-27).]51،52[
شکل1-26
شکل1-27
ترکيب جديد اسپيرو پيرولو(37) توسط نوآرايي نووناگل وحلقهزايي ترکيبات ايزاتين،سارکوزين (13)و1و3-ايندان دي اون(27) و آلدهيد (36) سنتز شدهاست (شکل1-28).]53[
شکل1-28
1-16. سنتز ترکيبات سه اسپيرو از ايزاتين
لي و همکارانش سنتز ترکيبات سهاسپيرو را در سال 2010 گزارش کردهاند.اين ترکيبات با استفاده از آزومتين، 1-بنزيل-3و5-دي هيدرومتيليدن-4-پيپيريدينون (38) و ترکيب داراي گروه نيتريل اکسيد (39) سنتز ميشوند(شکل1-29).]54[
شکل1- 29
1-17. هدف
هدف از اين کار پژوهشي ابتدا سنتز پيش ماده5و4-دي هيدرو پيرولو[1،2،3-hi]ايندول-2,1دي اون ومطالعه واكنش پذيري آن تحت شرايط كاتاليز شده و استفاده از آن در سنتز تکظرفي سه جزئي مشتقاتي از ترکيبات اسپيروپيرولو در حضور کاتاليزور هگزامتيلن تترآمين (HMTA) و حلال آب ميباشد
همچنين سنتز پيش ماده5و6 -دي هيدروH1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4)-دي اونومطالعه واكنش پذيري آن تحت شرايط كاتاليز شده و استفاده از آن در سنتز تکظرفي سه جزئي مشتقاتي از ترکيبات اسپيروپيرولو در حضور کاتاليزور پاراتولوئن سولفونيک اسيد(p-TSA)و حلال آب ميباشد
در اين کار پژوهشي، مشتقات اسپيروي حلقه هاي پنج عضوي ايندوليني و مشتقات اسپيروي حلقه هاي شش عضوي کينوليني سنتز شده و باهم مقايسه ميشوند.
فصل دوم
بخش تجربي
2-1.روشهاي تجربي
تمامي واکنشگرها و معرفها از شرکتهاي H.D.B ،Aldrich ،Merck ،Fluka با کيفيت عالي خريداري شده و بدون نياز به تخليص اضافي استفاده شده اند. شناسايي خصوصيات فيزيکي محصولات بوسيله داده هاي طيفيIR ،NMR بررسي شده اند. پيشرفت واکنشها بوسيله TLC ( روي ورقه آلومينيومي سيليکاژل 254F60 ) دنبال شدند.
طيف مادون قرمز (IR) با استفاده از اسپکتروفتومتر IR Thermo Nicolet Nexus 670-FT ترسيم شده اند. نقطه ذوب با استفاده از دستگاه Electrothermal Engineering LTD 16218 گرفته شد.
نکات قابل توجه در مورد اعداد ارائه شده در بخش تفسير داده هاي طيفي:
الف: اعداد ارائه شده در قسمت طيف مادون قرمز (IR) بر حسب cm-1 مي باشند.
ب: جابجايي شيميايي ارائه شده در قسمت رزونانس مغناطيس هستهاي پروتون بر حسب ppm و ثابت هاي کوپلاژ بر حسب Hz ميباشند.
2-2. روشهاي سنتزي مورد استفاده
بخش اول
2-2-1.سنتز4و5-دي هيدرو پيرولو[1،2،3-hi]ايندول-1و2-دي اون
در اين تحقيق براي تهيه پيش ماده مورد نظر ،از ايندولين و اگزاليل کلرايد استفاده شد که روش کار در زير بطور کامل آورده شده است.
2-2-1-1.سنتز 2-(ايندولين-1-ايل)-2-اکسو استيل کلرايد
شکل2- 1
اگزاليل کلرايد (18 ميلي مول، 3/2 گرم) تحت شرايط محيط تاريک، سرد (دماي پايين تر از oC 5)و اتمسفر بي اثر، به محلول 2و3- دي هيدرو-1H-ايندول (8/16 ميلي ليتر،55/1 گرم، 13 ميلي مول) در بنزن (10 ميلي ليتر) قطره قطره افزوده گرديد، با
ريختن اولين قطره تغييرات رنگ در مخلوط واکنش ملاحظه شد. مخلوط واکنش به مدت 2 ساعت در دماي اتاق هم زده شد. بعد از 2 ساعتTLC حضور محصول و عدم حضور ماده اوليه رانشان داد. سپس بنزن تبخير گرديد و محصول 2-(ايندولين-1-ايل)-2-اکسو استيل کلرايد با (راندمان62%، 116ميلي گرم، 1 ميلي مول ،نقطه ذوب oC 117) حاصل شد.(شکل2-1)
Yield (116mg,1 m mol, 62%); mp: 117oC
FT-IR: ?max (KBr): 3446, 2947, 1739, 1668, 1236, 1015 Cm-1
2-2-1-2.سنتز 4و5-دي هيدرو پيرولو[1،2،3-hi]ايندول-1و2-دي اون
شکل2-2
دي کلرو متان (20 ميلي ليتر) به 2-(ايندولين-1-ايل)-2-اکسو استيل کلرايد(191/0 گرم، 4/1 ميلي مول) افزوده شده سپس آلومينيوم کلرايد سوبليمه شده (4/0گرم، 3 ميلي مول) اضافه گرديد و به مدت 24 ساعت هم زده شد. به مخلوط واکنش اسيد کلريدريک 2 نرمال (30ميلي ليتر) افزوده شد. فاز آلي جداسازي شده با آب شستشو داده شد سپس بي کربنات پتاسيم 2 نرمال ( 30ميلي ليتر ) افزوده شد مجدداً با آب شستشو داده شد. بعدازتبخير حلال رسوبي به رنگ زرد با راندمان (51%,47ميلي گرم، 2/1 ميلي مول) و نقطه ذوب (oC 157) حاصل شد. (شکل2-2)
Yellow Crystal (47mg, 1.2 m mol,51%); mp: 157?
FT-IR: (KBr)?max: 3444, 2917, 1738, 1648, 1593 cm-1
HNMR: ?H(300 MHz, CDCl3): 3.20 (t, 2H, J=8.4Hz), 4.24 (t, 2H, J=9Hz), 7.01-7.15 (m, 2H, Ar-H),7.19(d, 1H, J=9Hz, Ar-H).

2-2-2.روش کلي سنتز ترکيبات اسپيرو
در سنتز اين سري از ترکيبات ، به مخلوطي از4و5-دي هيدرو پيرولو[1،2،3-hi]ايندول-1و2-دي اون (1ميلي مول، 173ميلي گرم ، ترکيب شماره 1)، مالونو نيتريل يا اتيل سيانواستات (1 ميلي مول) (واکنشگر 2) و بتا ديکتون (1 ميلي مول) (واکنشگر 3) در حلال آب (5 ميلي ليتر)، کاتاليزور هگزآمين (1ميلي مول ) افزوده و به مدت 6-3 ساعت حرارت داده شد.
بعد از کامل شدن واکنش مخلوط واکنش به آرامي سرد شد. رسوب حاصل پس از جداسازي سه بار با اتانول سرد شستشو داده شده و در دماي 70-60 درجه سلسيوس خشک شد (شکل2-3)
a-d4321
ساختار محصولات سنتز شده در جدول 2-1 آورده شده است.
جدول2-1
m.p(?)
dec. Yield % Time (h)ProductReactant (3)XEntry
304
28
5

CN
1
301
30
5

COOEt
2
310
32
6

CN
3
302
30
7

COOEt
4بخش دوم
2-3. سنتز 5و6 -دي هيدرو H1-پيرولو]3، 2، 1-[ij کينولين-1و2(H4)-دي اون


دیدگاهتان را بنویسید