2-2-11 سنتز فضاگزين مشتقات پيريميدين………………………………………………………………………………… 25
2-2-12 سنتز پيريميدين با استفاده از نانو كاتاليزور……………………………………………………………………….. 26
2-3 واکنشهاي پيريميدين26
2-3-1 واكنش جانشيني الكترون دوستي……………………………………………………………………………………..27
2-3-2 واكنش‌هاي جانشيني هسته دوستي…………………………………………………………………………………..28
2-3-3 واکنش هسته دوستي در موقعيت 2 پيريميدينها……………………………………………………………………31
2-3-4 چند روش سنتز پيريدينو]3،2- [dپيريميدينها……………………………………………………………………….32
2-3-5 سنتز 1H-کرمنو]3،2- [dپيريميدين-5-کربوکساميد………………………………………………………………..33
2-3-6واکنش بين پيريميدينها و تيوفنها……………………………………………………………………………………….34
2-3-7 چند واکنش پيرازولو]4،3- [dپيريميدينها…………………………………………………………………………….35
2-3-8 سنتز 4،2-بيس(فنوکسي)-6-(فنيل تيو)پيريميدين ها از باربيتوريک اسيد……………………………………….36
2-3-9 واکنش 6،4-دي کلرو-5-آمينوپيريميدينها با ايزو تيوسياناتها………………………………………………………37
مواد و روش‌ها
3-1 دستگاه ها و مواد شيميايي مورد استفاده در توليد محصولات40
3-1-1 سنتز مشتقات پيريميدين در اين پروژه……………………………………………………………………………….40
3-2 سنتز MCM-4140
3-3 سنتز MCM-41 پيپرازين41
3-4 سنتز نانو ذرات Fe3O441
3-5 تهيه Fe2O3-MCM-41-?42
3-6 تهيه Fe2O3-MCM-41-?-پي پيرازين42
نتايج وبحث
4-1شناسايي نانوکاتاليزور مغناطيسي عامل دارشده توسط پي پيرازين48
4-1-1روش هاي بررسي خواص فيزيکي و شيميايي نانوکاتاليزورهاي مغناطيسي عامل دار شده توسط پي پيرازين….. 48
4-1-2شناسايي کاتاليزور -MCM-41 – ?-Fe2O3پي پيرازين………………………………………………………………….49
4-2سنتز پيريميدين ها55
4-2-1 نتايج واکنش در حضور کاتاليزورنانو مغناطيسي MCM-41-پي پيرازين…………………………………………..56
4-2-2 بررسي واکنش در حضور کاتاليزورنانو MCM-41-پي پيرازين……………………………………………………..59
4-2-3 شرايط بهينه واكنش……………………………………………………………………………………………………64
4-2-4 مزاياي روش ارائه شده…………………………………………………………………………………………………..64
4-2-5 بخش طيف‌ها……………………………………………………………………………………………………….64

شکل ‏1-1: ساختار پيريميدين1
شکل ‏1-2: ساختار سه باز آلي سيتوزين، تيمين و اوراسيل2
شکل ‏1-3: ساختار فوليک اسيد6
شکل ‏1-4: ساختار پرازوسين6
شکل ‏1-5: ساختمان شيميايي ويتامين B1 7
شکل ‏1-6: ساختار پيريميدين با فعاليت ضد انگل8
شکل ‏1-7: مشتق پيريميدين با خصلت ضد افسردگي8
شکل ‏1-8: ساختار تري متوپريم9
شکل ‏1-9: پيريميدينهاي سه حلقه اي10
شکل ‏1-10: مشتق پيريميدين با خصلت ضد سرطان11
شکل ‏1-11: مشتقاتي از پيريميدين با خصلت ضد باکتري11
شکل ‏1-12: ساختار پيريميدين با فعاليت ضد سرطاني12
شکل1-2: سنتز پيريميدينها با استفاده ازمشتقي از 3،1-دي فنيل-2-پروپنون 18
شکل ‏2-2: مشتقات 2-آمينو پيريميدين19
شکل ‏2-3: سنتز پيريميدينها با استفاده از 2-دي متيل آمينو 3-اکسو بوتانوات19
شکل ‏2-4: سنتز مشتقات 4-کلروپيريميدين20
شکل ‏2-5: سنتز مشتقات 5 -آلکيل پيريميدين21
شکل ‏2-6: سنتز پيرول]2،1-[cپيريميدين ها21
شکل 2 -7: سنتز مشتقات پيريميديني با کاتاليزور پالاديم22
شکل ‏2-8: سنتز پيريميدينهااز طريق واکنش بسته شدن حلقه/ آزا-ويتيگ22
شکل ‏2-9: سنتز پيريميدين N-اکسيدها از مسير افزايش هسته دوستي و واکنش آب زدايي23
شکل ‏2-10: سنتز مشتقات پيريميديني با شروع از دي اتيل مالونات24
شکل ‏2-11: سنتز پيريميدينهاي حاوي گروههاي عاملي زياد از طريق واکنش هاي سه جزئي24
شکل ‏2-12: مشتق دوحلقه اي پيريميدين25
شکل ‏2-13: نماي کلي سنتز مشتقات پيريميدين و ايميدازول توسط بيضائي و همکاران25
شکل ‏2-14: سنتز پيريميدين با استفاده از کاتاليزور نانو26
شکل ‏2-15: سنتز مشتقات 1-استيل با استفاده از استيک انيدريد27
شکل16 ‏-2: واکنش نيترو دارشدن مشتقات پيريميدين27
شکل ‏2-17: واکنش برم دارشدن اوراسيل در محيط آبي28
شکل ‏2-18: واکنش جانشيني آلکوکسيد28
شکل ‏2-19: جانشيني گروه آلکوکسي به جاي متيل سولفونيل29
شکل ‏2-20: سنتز سيتوزين29
شکل ‏2-21: سنتز 2-آلکيل آمينو پيريميدين30
شکل ‏2-22: واکنش فرميل دار شدن30
شکل2-23: حمله هسته دوستي به کربن موقعيت 2 پيريميدينها 31
شکل ‏2-24: سنتز پيريدينو]2،3-d [پيريميدين ها32
شکل ‏2-25: سنتز پيريدينو]2،3-d [پيريميدينها33
شکل ‏2-26: سنتز 1H-کرمنو]2،3-d [ پيريميدين-5-کربوکساميد33
شکل ‏2-27: واکنش بين پيريميدينها و تيوفنها34
شکل ‏2-28: واکنشهاي پيرازولو] 3،4- [dپيريميدينها35
شکل ‏2-29: سنتز 4،2-بيس(فنوکسي)-6-(فنيل تيو)پيريميدين ها از باربيتوريک اسيد36
شکل ‏2-30: واکنش 6،4-دي کلرو-5-آمينوپيريميدينها با ايزو تيوسياناتها37
شکل ‏3-1: سنتز مشتقات 3،1–دي فنيل -2-پروپنون43
شکل ‏3-2: سنتز6،4،2-تري فنيل پيريميدين45
شکل ‏3-3: سنتز 2-آمينو-6،4-دي فنيل پيريميدين45
شکل ‏4-1: طيف سنجي مادون قرمز روي کاتاليزور -MCM-41 – ?-Fe2O3پي پيرازين50
شکل ‏4-2 : تصوير ميکروسکوپ روبشي الکتروني کاتاليزور -MCM-41 – ?-Fe2O3پي پيرازين51
شکل ‏4-3ساختار هگزاگونالي ?-Fe2O3-MCM-41 در تصوير TEM52
شکل ‏4-4: نمودار (a) آناليزتخلخل سنجي و (b) ?-Fe2O3-MCM-41 BJH53
شکل ‏4-5: نمودار (a) آناليزتخلخل سنجي و (b) MCM-41 – ?-Fe2O3 پي پيرازين54
شکل ‏4-6: نمودار پراش پرتو ايکس کاتاليزور – MCM-41 – ?-Fe2O3پي پيرازين55
شکل ‏4-7: واکنش الگو56
شکل ‏4-8: بازيافت کاتاليزور مغناطيسي MCM-41 پي پيرازين63

جدول 4-1: داده هاي حاصل از تجزيه و تحليل تخلخل سنجي54
جدول 4-2: بررسي اثر دما روي سنتز مشتق 2-آمينو-4-(4-کلروفنيل)-6-فنيل پيريميدين با استفاده از نانوکاتاليزور MCM-41-پي پيرازين57
جدول ‏4-3: بررسي اثر مقدار نانو کاتاليزور مغناطيسي MCM-41پي پيرازين در سنتز مشتق 2-آمينو-4-(4-کلروفنيل)-6-فنيل پيريميدين58
جدول ‏4-4: بررسي اثر ميزان گوانيدينيوم کربنات در سنتز مشتق 2-آمينو-4-(4-کلروفنيل)-6-فنيل پيريميدين با استفاده از نانوکاتاليزور مغناطيسي MCM-41پي پيرازين59
جدول ‏4-5: بررسي واکنش در حضور کاتاليزورنانو MCM-41-پي پيرازين درسنتز مشتق 2-آمينو-4-(4-کلروفنيل)-6-فنيل پيريميدين60
جدول ‏4-6: مشتقات 2-آمينو-6،4-دي آريل پيريميدين بدست آمده تحت شرايط بدون حلال با نانو کاتاليزور مغناطيسي MCM-41 پي پيرازين در دماي 80 درجه سانتيگراد61
جدول ‏4-7: سنتز مشتقات 2-فنيل-6،4-دي آريل پيريميدين تحت شرايط بدون حلال با نانو کاتاليزور مغناطيسي MCM-41 پي پيرازين در دماي 80 درجه سانتيگراد62

کليات
1-1 ساختار پيريميدين
پيريميدين1 (شکل 1-1) به ترکيب شيميايي گفته مي ‌شود که ساختاري حلقوي شبيه به حلقه بنزن يا پيريدين دارد که متشکل از دو اتم نيتروژن در موقعيت‌هاي ? و ? حلقه شش ‌ضلعي خود است. پيريميدين‌ها يکي از سه فرم ايزومري ديازين هستند. نام آيوپاک آن پيريميدين است و همچنين با نامهاي 3،1-ديآزين2 و m-دي آزين نيز شناخته ميشود. پيريميدين داراي فرمول مولکولي 2N4H4C و جرم مولکولي g/mol088/80 و چگالي g/cm3 016/1 ميباشد. اين ترکيب بصورت جامد سفيد رنگ وجود دارد (Katritzky et al., 1984).

پيريميدين‌ها به همراه پورين‌ها سازندهي بازهاي آلي هستند که در ساختار DNA به صورت نوکلئوتيد شرکت دارند. سه باز آلي سيتوزين، تيمين و اوراسيل که در ساختار DNA و RNA پيدا مي‌شوند، از مشتقات پيريميديني هستند. سيتوزين و تيمين در ساختار DNA از طريق پيوندهاي هيدروژني به پورين متناظر خود متصل مي‌شوند (Joshi et al., 2012).
آمينو پيريميدين‌ها با ساختار ايمينو وجود ندارند اما به صورت حلقه‌هاي آروماتيك پيريميدين آمين‌ها موجود هستند. بازهاي هسته‌اي اوراسيل (H=1R) و تيمين (Me=1R) به صورت توتومر دي‌اكسو موجود هستند و سيتوزين به صورت 4-آمينو پيريميدين- 2(H1)-اون موجود است.

1-2 نقطه ذوب، جوش و حلاليت پيريميدين
پيريميدين يک ترکيب آلي با نقطه ذوب ?C 22-20 و نقطه جوش ?C124-123 ميباشد ترکيبي قطبي محسوب ميشود و محلول در آب و اتانول است .(Sasaki et al., 1975)
1-3 ويژگي آروماتيکي پيريميدين
پيريميدين يک ترکيب مسطح مي باشد که از قاعده هوکل3 تبعيت مي کند يعني تعداد الکترون‌هاي پاي آن زوج مي باشد و به همين جهت آروماتيک است ((Kubota et al., 2013.
1-4 خواص شيميايي و آمفوتري4 پيريميدين
هتروسيکلهاي شش عضوي داراي نيتروژن در حلقه، جزء سيستمهاي داراي فقر الکتروني ? محسوب ميشوند (Albert, 1968). وجود گروههاي الکترونگاتيو يا نيتروژن اضافي اين کمبود را تشديد ميکند. پيريميدين نسبت به پيريدين داراي چگالي ابر الکتروني کمتري ميباشد. بنابراين جايگزيني الکترون دوستي در آن مشکل ولي جايگزيني هسته دوستي به راحتي انجام ميشود.
در دسترس بودن جفت الکترون تنها در مقايسه با پيريدين کمتر است. در پيريميدين نسبت به پيريدين، N-آلکيل دارشدن و N-اکسيدشدن مشکلتر ميباشد. مقدار pKa براي پيريميدين پروتوندار شده 23/1 برابر پيريدين پروتوندار نشده است. موقعيتهاي 2،4 و 6 در حلقه پيريميدين مانند پيريدين و نيترو- و دي نيترو بنزن دچار کمبود الکترون هستند. در کربن شماره 5 مربوط به پيريميدين چون کمبود الکترون بيشتر ميباشد بنابراين جانشيني الکترون دوستي مانند نيترو دارشدن و هالوژندار شدن در اين موقعيت نسبتاً آسان است (Taylor et al., 1997).
پيريميدينها حتي در شهاب سنگها هم يافت ميشوند، اما دانشمندان هنوز هم منشاء آن را نميدانند. پيريميدين در معرض نور UV به اوراسيل تجزيه شيميايي ميشود (Nuevo et al., 2009). پيريميدين داراي pKa 10/1 ميباشد. همچنين داراي خصلت آمفوتري است يعني هم به عنوان يک اسيد و هم به عنوان يک باز عمل ميکند (Valentin et al., 2006 )
1-5 خواص فيزيكي پيريميدين ها
فقر الکتروني در حلقه پيريميدين به جهت حضور دو عنصر الکترون کشنده نيتروژن قابل مقايسه با 3،1-دي‌نيترو بنزن است. اين نيتروژن‌ها سبب كاهش دانسيته الكتروني بيشتر روي C2 ، C4 و C6 مي‌گردند در نتيجه اين كربن‌هاي پيريميدين مي‌توانند تحت حمله هسته دوست قرار گيرند در حاليكه واكنش‌هاي الكترون دوستي مي‌تواند روي C5 يا اتم‌هاي نيتروژن انجام گيرد. حملة الكترون دوستي روي پيريميدين مي‌تواند تحت شرايط معمول انجام گيرد اگر حداقل يك گروه الكترون‌دهنده روي حلقة پيريميدين موجود باشد. در اين حالت، هالوژن دارشدن، نيترو دارشدن، نيتروز دارشدن، جفت‌شدن دي‌آزو، سولفون دارشدن و فرميل دار شدن و واكنش‌هايي از اين دسته در موقعيت 5 حلقه پيريميدين انجام‌پذير است.
از نظر ميزان پايداري، پيريميدين‌ها در مقابل حرارت بسيار پايدارند كه مربوط به ساختار آروماتيكي و ساختارهاي آميد مانند آنهاست. در مورد خاصيت بازي پيريميدين مي توان گفت، پيريميدين باز ضعيفي است كه گروههاي الكترون‌دهنده خاصيت بازي آن را افزايش مي‌دهند.
طيف‌هاي UV پيريميدين‌ها به ساختار توتومري حلقه و استخلافات روي حلقه بسيار وابسته است، پيريميدين‌هاي بدون استخلاف بوسيلة دو پيك در 243 و 298 نانومتر كه در سيكلوهگزان اندازه‌گيري شده‌اند، شناخته مي‌شوند.
مهمترين روش براي تعيين ساختار پيريميدين‌ها، طيف‌سنجي رزونانس مغناطيسي هسته (NMR) است. در طيف NMR H1 پيريميدين‌ها جابجائي شيميائي هيدروژن‌هاي حلقه در محدودة ناحية ساختار آروماتيك است و در طيف NMR 13C پيريميدين هم كربن‌هاي حلقه پيريميدين در ناحية ساختار آروماتيك پديدار مي‌گردند ( Cesar, J. 2005)
1-6 خواص زيستي مشتقات پيريميدين
مشتقات پيريميدين داراي گستره وسيعي از کاربردهاي داروئي هستند. مشتقات پيريميدين در ترکيب تعدادي از داروهاي مفيد وجود دارند .(Patel et al. 2003) گزارشهايي از مشتقات پيريميدين به عنوان مواد ضد باکتري (Deshmukh et al., 2009) ضددرد، ضدويروس، ضد التهاب (Amr et al., 2007) ضد HIV (Fujiwara et al., 2008)، ضدسل (Ballell et al., 2007)، ضد سرطان (Wagner et al., 2008)، ضد پارکينسون (Azam et al., 2009) و ضد قارچ (Chhabria and Jani, 2009) و همچنين بعنوان داروي خواب آور (Raman et al., 2004) در منابع شيمي ارائه شده است.
فوليک اسيد که به نام‌هاي فولات يا ويتامين B9 نيز خوانده مي‌شود براي بسياري از اعمال بدن از جمله سلامتي سيستم عصبي، خون و ياخته‌ها حياتي و اساسي است. اين ويتامين بدن را در مقابل بيماري‌هاي قلبي، نقصهاي مادرزادي، پوکي استخوان و سرطان‌هاي مشخصي حفظ مي‌کند. در فراورده‌هاي غذايي (براي مثال جوشيده يا حرارت داده شده) فوليک اسيد از بين مي‌رود. نگه داشتن غذا در حرارت اتاق به مدت طولاني نيز مي‌تواند محتواي فوليک اسيد آن را از بين ببرد. کمبود فوليک اسيد موجب اختلال رشد، کم‌خوني ماکروسيتيک، اسهال، نوروپاتي محيطي و نقائص لوله عصبي در جنين مي شود Blakley, R. L)).

پرازوسين يکي ديگر از مشتقات پيريميدين مي باشد که با بلوک‌کردن گيرنده‌هاي آلفا آدرنرژيک، عروق خون محيطي را گشاد مي‌کند، مقاومت محيطي را پائين آورده و فشارخون را کم مي‌نمايد و در درمان افزايش فشارخون و هيپروتروفي خوش‌خيم پروستات کاربرد دارد (شکل1-4) (Gogoi et al., 2013).

ويتامين B1 يا تيامين داراي دو حلقه هتروسييکلي مي‌باشد که يکي از آنها گوگرددار به نام تيازول و ديگري حلقه دو ازت‌دار پيريميدين است. حلقه پيريميدين به صورت 5،2-دي متيل-4- آمينو پيريميدين و حلقه تيازول به صورت 4 متيل 5 هيدروکسي اتيل تيازول مي‌باشد. اين دو حلقه توسط ازت حلقه تيازول و متيل کربن شماره 5 پيريميدين به يکديگر متصل مي‌شوند. ويتامين تيامين يکي از ويتامينهاي محلول در آب است.
عملکرد تيامين در اندامها، فعال کردن آنزيمهاي لازم براي سوختن قند در بدن است. اين ويتامين نقش اساسي در ادامه عملکرد چرخه کربس5 دارد. نقش مهم ديگر آن در اعصاب است. ما براي انجام هر حرکت و يا درک احساس از محيط نياز داريم پيامهاي عصبي از مغز به اعصاب بدن و بالعکس منتقل شوند، ويتامين B1 در انتقال پيامهاي عصبي نقش مهمي دارد.
کمبود ويتامين B1 در انسان سبب بروز بيماري بري‌بري مي‌گردد که معمولاً با عوارض قلبي- عروقي و عوارض عصبي و خيز همراه است. عوارض قلبي- عروقي شامل تپش قلب، نفس تنگي و هيپرتروفي قلب مي‌باشد که تدريجاً منجر به احتقان قلب، کبد، ريه و پيدايش خيز مي‌گردد. عوارض عصبي نيز منجر به پلي نوريت اعصاب محيط مي‌گردد که ممکن است با يک خونريزي مغزي همراه باشد (Zoltewicz and Uray, 1994).

ساختار زير مشتقي از پيريميدين را نشان ميدهد که به عنوان ضد انگل کاربرد دارد (Deng et al., 2010)

Weinhardt و همکارانش در سال 1985، موفق به تهيه ي مشتق هاي ديگري از پيريميدين گرديدند(شکل 1-7) که بر سيستم اعصاب مرکزي تاثير گذاشته و خصلت ضد افسردگي از خود نشان مي دهند .(Weinhardt et al., 1985)

شکل1-7: مشتق پيريميدين با خصلت ضد افسردگي

تري متوپريم (شکل1-8) آنتي بيوتيکي است که در درمان عفونتها بخصوص عفونتهاي ادراري مصرف دارد. البته اغلب تري متوپريم به همراه سولفامتوکسازول در ترکيب با هم (به نام کوتريموکسازول) بکار ميرود. تريمتوپريم با تداخل در عملکرد آنزيم دي هيدروفولات ردوکتاز باکتريها ساخت تترا هيدروفوليک اسيد را مهار ميکند. تتراهيدروفوليک اسيد کوفاکتور ضروري در ساخت تيميدين و DNA ميباشد. باکتريهايي که
فوليک اسيد را خودشان توليد ميکنند به اين دارو حساس هستند لذا اين دارو تکثير آنها را متوقف ميکند (Gogoi et al., 2013).

پيريميدين هاي سه حلقه اي به عنوان آنزيم بازدارنده DYRK1A/DYRK1B در درمان سندرم داون و يا بيماري آلزايمر کاربرد دارندGerard rosse et al ., 2013) ).

ترکيب جديد دي پپتيدي (شکل 1-10 ) در سال 2007 گزارش شد که داراي خصلت ضد تومور بود (Yuan et al., 2010).
در شکل 1-11 مشتقاتي از پيريميدين داراي خاصيت ضد باکتري هستند (Cieplik et al., 2011).

شکل1-11: مشتقاتي از پيريميدين با خصلت ضد باکتري
يکي از عوامل ايجاد سرطان بويژه سرطان هاي انساني از بين رفتن تنظيمات مسيرآنزيمي phospoinositide-3-kinases(pi3k) مي باشد که با استفاده از 2-مورفولينو 4-استخلاف دارشده 6-(3-هيدروکسي فنيل) پيريميدين مهار مي شود (Burger et a l., 2010).

1-7 شيمي سبز 1:
اصول شيمي سبز طراحي محصولات و فرايندهاي شيميايي است که هدف آن کاهش يا حذف استفاده يا توليد مواد خطرناک ميباشد. شيمي سبز در تمام صنايع شيميايي گسترش يافته است و شامل توسعه استفاده از مواد و فرآيندهاي جديد است که در بخش هاي ديگري مانند کشاورزي، بهداشت، خودرو، هوافضا، انرژي، الکترونيک و مواد پيشرفته تاثير مي گذارد .(John et al .,2006)
چالش بزرگي که پيش روي دولت، صنعت و دانشگاه در رابطه با تکنولوژي هاي جديد وجود دارد، نحوه استفاده مجدد از مواد و اثرات آن بر محيط زيست است. براي پرداختن به اين چالش ها نياز به همکاري گروههاي مختلف بين المللي و سرمايه گذاران مي باشد. استفاده از مواد شيميايي به طور سنتي خطر بالايي دارد بنابراين بايد راهکارهايي در نظر گرفته شود که براي سلامتي انسان ها و محيط زيست خطر کمتري داشته باشد (John et al ., 2004).
در سال 1990 قانون پيشگيري از آلودگي هاي جديد جهت کاهش خطرات مورد تشويق قرار گرفت. شيميدان ها در حال حاضر روشهاي جديدي که شامل مجموعه اي متنوع از ديدگاهها است براي توليد و استفاده از مواد جديد ارائه مي کنند. اين روشهاي جديد با عنوان شيمي سبز شناخته مي شوند که براي از بين بردن خطرهاي ذاتي به جاي تمرکز بر کاهش خطر يا به حداقل رساندن خطرات يا در معرض قرار گرفتن آن به كار مي‌رود(Tucker., 2006). شيمي سبز در تمام چرخه عمر يک محصول شيميايي از جمله طراحي آن، ساخت، استفاده و دفع نهايي آن نقش دارد. شيمي سبز به عنوان شيمي پايدار نيز شناخته مي شود (Anastas et al., 2000).

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

اصول دوازده گانه شيمي سبز عبارتند از:
( Anastas and Kirchhoff, 2002)
1-جلوگيري از اتلاف انرژي: طراحي روش سنتز شيميايي براي جلوگيري از اتلاف انرژي
2-به حداکثر رساندن اقتصاد اتم: طراحي روشهاي سنتزي به طوريکه محصول نهايي داراي بالاترين راندمان باشد نسبت به مقدار ماده اوليه مصرفي و توليد کمترين محصول جانبي.
3-طراحي روشهاي سنتزي با خطر کمتر: طراحي روشهاي سنتزي براي استفاده و توليد مواد با سميت کم يا بدون سميت براي هر دو گروه محيط زيست و انسان
4-طراحي و سنتز محصولات شيميايي ايمن تر: سنتز محصولات شيميايي که کاملاً مفيد بوده و در عين حال سميت نداشته باشند يا ميزان سميت آنها خيلي کم باشد.
5- استفاده از حلال ها و شرايط واکنش کم خطرتر: استفاده از حلال ها، عوامل جداسازي و يا ديگر مواد شيميايي کمکي، که سميت کمتر دارند و ايمن تر هستند.
6-افزايش بهره وري انرژي: انجام واکنش هاي شيميايي در دماي اتاق و در بهترين فشار و زمان ممکن
7-استفاده از منابع مواد خام تجديد پذير: استفاده از منابع مواد اوليه تجديد پذير به جاي منابع تجديد ناپذير (منابع تجديد پذير مواد اوليه مانند اغلب محصولات کشاورزي يا مواد زائد از فرايندهاي ديگر و منابع تجديد ناپذير مواد اوليه مانند اغلب سوختهاي فسيلي نظير نفت، گاز طبيعي و زغالسنگ يا مواد اوليه حاصل از استخراج معادن)
8-عدم استفاده از مشتقات شيميايي: عدم استفاده از گروههاي محافظت کننده يا هرگونه تغييرات موقت در مسير واکنش و يا در صورت امکان استفاده از مشتقات جديد که منجر به ايجاد مواد اضافي و توليد زباله نمي شود.
9-استفاده از کاتاليزور به جاي استفاده از نسبتهاي هم ارزي از معرف ها: استفاده از کاتاليزور منجر به ايجاد حداقل زباله مي شود. کاتاليزورها در مقياس بسيار کم موثر هستند و قادر به انجام چندين واکنش مي باشند در صورتي که استفاده از نسبتهاي هم ارزي معرف ها به يک مقدار، زياد مي باشد و تنها براي انجام يک واکنش استفاده مي شوند.
10-طراحي روشهايي براي از بين بردن مواد و محصولات شيميايي پس از استفاده: طراحي روشهاي تبديل محصولات شيميايي به مواد بي ضرري که وجود آن بر محيط تاثير بدي نداشته باشد.
11-تجزيه و تحليل زمان واقعي براي جلوگيري از آلودگي: شامل فرايند انجام واکنش و زمان واقعي نظارت و کنترل در طول سنتز مي باشد که براي به حداقل رساندن يا حذف تشکيل محصولات جانبي انجام مي شود.
12-به حداقل رساندن حوادث احتمالي: طراحي مواد شيميايي و شکل فيزيکي آنها (جامد، مايع يا گاز) براي به حداقل رساندن حوادث شيميايي شامل انفجار، آتش سوزي و حوادثي که منجر به انتشار مواد شيميايي به محيط زيست ميشود .(Anastas and Kirchhoff, 2002)
1-8 کاتاليزورهاي نانو:
فن آوري نانو مي‌تواند‌ با به ارمغان آوردن خصوصيات منحصر به فرد در زمينه سنتز ترکيبات شيميايي با استفاده از کاتاليزورهاي نانو با ويژگي‌هايي نظير فعاليت، گزينش پذيري و پايداري حرارتي بالا کمک کند تا تبعيت از اصول دوازده‌گانه شيمي سبز به خوبي رعايت گردد. هر چند نانوکاتاليزورها داراي مزاياي متفاوتي هستند، ولي جداسازي اين کاتاليزورها از مخلوط واکنش چالش برانگيز است. براي نمونه، روش هاي معمول جداسازي مانند صاف کردن به دليل سايز کوچک ذرات روش موثري نميباشد. براي غلبه بر اين مشکل استفاده از نانوذرات مغناطيسي هنگام سنتز آنها مورد توجه قرار گرفته است. اين نوع از کاتاليزورها علاوه بر اينکه خواص نانويي را دارند، داراي خاصيت مغناطيسي بوده و از محلول واکنش به آساني توسط يک آهنرباي خارجي جداسازي مي شوند (Vivek et al., 2011).

2 مروري بر تحقيقات انجام شده
2-1 مقدمه
کاربرد فراوان مشتقات پيريميدين در زمينه هاي دارويي و پزشکي، تلاش در زمينه سنتز مشتقات جديد اين ترکيبات را الزامي مي نمايد که در اين فصل به بررسي برخي از آنها پرداخته و در ادامه به برخي از واکنشهاي پيريميدين و مشتقات آن اشاره ميشود. اين ترکيبات سنتز شده، توسط داده هاي طيفي NMR، IR و تجزيه و تحليل عنصري مشخص شده اند. مطالعه سيستماتيک پيريميدينها در سال 1884 آغاز شد (Pinner, 1884) که طي آن مشتقات پيريميدين از اتيل استواستات غليظ با آميدها سنتز گرديدند.. سنتز پيريميدينها به طور معمول، شامل حلقه زايي ترکيبات بتا- دي کربونيل با ترکيبات داراي اسکلت N-C-N مي باشد. در واکنش ترکيبات بتا- دي کربونيل با مشتقات آميديني، مشتقات پيريميديني داراي استخلاف در موقعيت 2، با اوره، 2-پيريميدونها و با گوانيدينها، 2-آمينوپيريميدينها سنتز گرديدند (Brown, 1994).

2-2 بررسي روش هاي سنتز مشتقات پيريميديني
2-2-1 سنتز پيريميدينها با استفاده از مشتقات 3،1-دي فنيل-2-پروپنون
Kachrooو همکارانش از واکنش مشتقات 3،1-دي فنيل-2-پروپنون (1) با گوانيدين در حضور اسيد مشتقات پيريميدين (2) را سنتز کردند ( شکل2-1) (2014 Kachroo et al.,).

از تراكم مشتقات چالكون (3) و گوانيدين هيدرو كلريد در محيط بازي، مشتقات 2- آمينو پيريميدين (4) سنتز گرديد شکل (2-2) .(Van Veldhove et al ., 2008)
2-2-2 سنتز پيريميدين‌ها از طريق 2-دي متيل آمينو 3- اکسو بوتانوات
از واکنش مشتقات آميديني با 2-دي متيل آمينو 3- اکسو بوتانوات (5) درحلال اتانول، مشتقات پيريميدين (6) سنتز شد (شکل2-3) (Tomma et al., 2014).

شکل ‏2-3: سنتز پيريميدينها با استفاده از 2-دي متيل آمينو 3- اکسو بوتانوات
R1=alkyl, ary
R2=Me, Et
R3=NH2, Me, Ph
2-2-3 سنتز مشتقات 4-کلروپيريميدين
برخي از مشتقات پيريميدين به عنوان داروي ضد افسردگي کاربرد دارند و نياز به داروهاي ضدافسردگي جديد موجب تلاش براي سنتز اين ترکيبات شده است. از واکنش نمک اسيدي ترکيبات آميديني با مشتقات کتو استر (7) در حضور سديم اتوکسيد و کلردار کردن توسط POCl3 مشتقات 4-کلروپيريميدين (8) سنتز ميشود (شکل2-4) (Kim et al., 2010).

شکل ‏2-4: سنتز مشتقات 4-کلروپيريميدين

2-2-4 سنتز مشتقات 5 – آلکيل پيريميدين
kraljevic و همکارانش با شروع از دي هيدروفوران 2-(3H)- ان (9) ابتدا ترکيب 1-((Z)-(دي هيدرو-2-اکسوفوران-3(2H)-ايليدين) اوره (10) را سنتز کرده و بعد در حضور اتوکسيد، اتانول و تحت رفلاکس حلقهي فوران باز و حلقه پيريميدين بسته ميشود (11). در نهايت در واکنش با POCl3و-N,N دي اتيل آنيلين، حلقه پيريميدين کلر دار شده و ترکيب 5 -(2- کلرو اتيل )-2،4-دي کلروپيريميدين (12) به دست ميآيد (Kraljevi? et al., 2012).

Reagents and conditions: (i) NaOMe, ether, HCOOCH3, rt, 24 h; urea, 3 M HCl, 4 _C, 24 h; (ii) NaOEt, EtOH, reflux, 6 h; (iii) POCl3, N,N-diethylaniline, reflux, 1 h;

شکل ‏2-5: سنتز مشتقات 5 – آلکيل پيريميدين
2-2-5 سنتز پيرول ] 2،1- [cپيريميدين ها
Arafa و همکارانش در سال 2013 مشتقات پيرول ] 2،1-c [پيريميدين ها (14) را به عنوان يک عامل ضد سرطان سنتز کردند. آنها از 2-پيروليدين-2- ايليدين مالونونيتريل (13) به عنوان ماده اوليه استفاده کردند.
2-2-6 سنتز مشتقات پيريميديني با کاتاليزور پالاديم
از واکنش آميدين هيدرو کلريد با ?-هالو-?،?-آلدهيدهاي غيراشباع (15) درحضور کاتاليزور پالاديم و ليگاند، مشتقات پيريميديني (16) سنتز گرديدند (شکل2-7) (Gogoi et al., 2013).

: سنتز مشتقات پيريميديني با کاتاليزور پالاديم شکل 2-7
2-2-7 سنتز پيريميدينها از طريق واکنش بسته شدن حلقه/ آزا-ويتيگ
با استفاده از مشتقات 5-آزيدو -1H-پيرازول-4-کربالدهيد (17) به عنوان ماده اوليه، درحضور تري فنيل فسفين، آمينها و ايزوسياناتها، با گذر از حدواسط (18) مشتقات پيرازول ]4،3-[dپيريميدين (19) سنتز گرديد (شکل 2-8 )(Liao et al., 2013).
2-2-8 سنتز پيريميدين N-اکسيدها از طريق واکنش افزايش هسته دوستي
پيريميدين N-اکسيدها در سال هاي اخير اهميت فراواني پيدا کرده است. اين ترکيبات به عنوان ضد فشار خون بالا، درمان طاسي مردان، تنظيم کننده رشد و به عنوان علف کش کاربرد دارند. صرفنظر از خواص بيولوژيکي، پيريميدين-N-اکسيدها به عنوان واسطه در سنتز هتروسيکلهاي ديگر هم استفاده ميشود. از واکنش 4-کلرو-3-فرميل کوماريل با کربوکساميد اکسيم هاي آروماتيک بعد از بسته شدن حلقه همراه با خروج آب، پيريميدين N-اکسيدها سنتز ميشوند )شکل2-9( (Jalli et al., 2013).

شکل ‏2-9: سنتز پيريميدين N-اکسيدها از طريق افزايش نوکلئوفيلي و واکنش آب زدايي
2-2-9 سنتز مشتقات پيريميديني پر استخلاف، با شروع از دي اتيل مالونات
مشتقات 1-فنيل سولفونيل-3-فنيل پيريميدين 6،4،2-(1H،3H،5H) تريونها (25) داراي اثرات ضد تومور ميباشند. در شکل2-10 اين ترکيبات طي دو مرحله و با شروع از دي اتيل مالونات (23) و فنيل اوره در حلال اتانول با گذر از حد واسط (24) سنتز ميشوند (El-Deeb et al., 2010).

2-2-10 سنتز پيريميدينهاي حاوي گروههاي عاملي زياد از طريق واکنشهاي سه جزئي
اسماعيلي و همکارانش با يک واکنش سه جزئي و استفاده از ايزوسيانيدها (26)، دي آلکيل استيلن دي کربوکسيلات (27) و 2-ايمينو-3،1-تيازوليدين-4- ان (28) به عنوان مواد اوليه توانستند 3-اکسو-3،2-دي هيدرو -5H-تيازول ]3،2-a [پيريميدين ها (29) را سنتز کنند (شکل2-11) (Esmaeili et al., 2012).

2-2-11 سنتز فضاگزين مشتقات پيريميدين
بيضائي و همکاران در سال 2013، مشتقي از پيريميدين(30) را تحت شرايط بدون حلال و در دماي محيط تهيه نمودند. شماي کلي واکنش در شکل 2-13 نشان داده شده است. مسير 1 با داشتن بازده بالاتر و زمان واکنش کوتاه تر موثرتر از مسير 2 است، اما نياز به گرماي بيشتري دارد.

شکل ‏2-12: مشتق دوحلقه اي پيريميدين

شکل ‏2-13: نماي کلي سنتز مشتقات پيريميدين و ايميدازول توسط بيضائي و همکاران

2-2-12سنتز پيريميدين با استفاده از كاتاليزور با ساختار نانو
گزارش‌هايي در مورد استفاده از كاتاليزور با ساختار نانو جهت سنتز پيريميدين (31) به روش سه‌جزئي نيز وجود دارد كه با استفاده از مالونونيتريل، آلدهيد و مشتقات آميدين اقدام به اين كار شده است .(Sheibani et al .,2009)

2-3 واکنشهاي پيريميدين
از آنجا که در پيريميدينها نسبت به پيريدينها جانشيني الکترون دوستي کمتر است، پروتون يا آلکيل دار شدن معمولاً روي يکي از نيتروژنهاي حلقه انجام ميشود. مونو -Nاکسيداسيون توسط واکنش با پراسيدها انجام ميگيرد. واکنشهاي جايگزيني الکترون دوستي، از جمله: نيترو دارکردن، نيتروز دارکردن، جفت شدن آزو، هالوژن دارکردن، سولفون دارکردن، فرميل دارکردن، هيدروکسي متيل دارکردن و آمينومتيل دارکردن در موقعيت 5-پيريميدين رخ ميدهد.
2-3-1 واكنش جانشيني الكترون دوستي
اتم‌هاي نيتروژن پيريميدين‌ها خصلت هسته دوستي دارند و مي‌توانند آلكيل دار شوند، پيريميدين‌هايي كه داراي گروه الكترون‌دهنده باشند مي‌توانند روي نيتروژن‌هاي خود آسيل دار شوند، به عنوان مثال اوراسيل و تيمين (32) آسيل دار مي‌شوند و مشتقات 1-استيل مربوطه را با استيك انيدريد (33) توليد مي‌نمايند.

حلقه‌هاي پيريميدين كه داراي استخلافات آلكيل يا آلكوكسي هستند مي‌توانند توسط 3- كلرو پربنزوئيك اسيد يا هيدروژن پراكسيد در استيك اسيد به صورت N-اكسيد در آيند (Tamura et al ., 1977).
از واكنش نيترو يا نيتروز دار شدن در موقعيت C5 پيريميدين جهت تهية پورين از پيريميدين استفاده مي گردد )شكل2- 16).
واكنش برم‌دار شدن اوراسيل در محيط آبي از حد واسط (34) مي‌گذرد (Tee et al ., 1980)

2-3-2 واكنش‌هاي جانشيني هسته دوستي
واكنش‌هاي جانشيني هسته دوستي مي‌تواند به وسيلة ترك‌كننده‌هاي خوب در موقعيت‌هاي 2 و 4 و 6 حلقه پيريميدين به طور معمول رخ دهد.
به عنوان مثال كلر مي‌تواند توسط گروه‌هاي آمين، آلكوكسيد و تيول‌ها و هيدرازين جانشين شود و كلر در موقعيت C4 بهتر از C2 در 4،2- دي‌كلروپيريميدين مي‌تواند جانشين شود.
از گروه‌هاي ديگر كه مي‌توانند به عنوان ترك‌كننده عمل كنند مي‌توان متيل سولفونيل را نام برد كه ترك‌كنندة خوبي مي‌باشد )شكل 2-19) (Gaare et al .,1993).

همچنين گروه متوكسي مي‌تواند توسط هسته دوست قويتر جانشين شود به عنوان مثال سنتز سيتوزين
(36) از 4- متوكسي-2-پيريميدينون (35) و آمونياك را مي‌توان نام برد (شكل 2-20)
نوآرايي ديمروت6 در برخي پيريميدين‌ها مي‌تواند رخ دهد، 1-آلكيل-2-ايمينو پيريميدين (37) در محيط قليائي توسط نوآرايي ديمروت تبديل به 2- آلكيل آمينو پيريميدين (38) مي‌شود (Brown et al ., 1974).

شکل ‏2-21: سنتز 2-آلکيل آمينو پيريميدين

واكنش فرميل دار‌شدن از طريق آسيل دار شدن فريدل-كرافتس در پيريميدين‌ها به علت كمبود چگالي الكتروني نمي‌تواند رخ دهد اما حضور گروه آمينو يا هيدروكسي در موقعيت 4 يا 6 حلقه‌هاي پيريميدين، آنها را جهت واكنش ويلز- ماير فرميل‌دار شدن مهيا مي‌سازد (شكل 2-22) (Tarsio et al ., 1957).

2-3-3 واکنش هسته دو ستي در موقعيت 2 پيريميدينها
از جفت شدن ميتسونوبو 4،3-دي هيدروپيريميدين-2(1H)-ان با هسته دوستهاي مختلف، جايگزيني در کربن موقعيت 2 پيريميدينها انجام ميشود (شکل2-23) (Wang et al., 2011).

شکل ‏2-23: حمله هسته دوستي به کربن موقعيت 2 پيريميدينها
2-3-4 چند روش سنتز پيريدينو]3،2-d [پيريميدينها

شکل ‏2-24: سنتز پيريدينو]3،2-d [پيريميدينها
در اين واکنش از جفت شدن سه ترکيب 6-آمينو-3،1-دي متيل اوراسيل (39)، آلدهيد و دي آلکيل استيلن دي کربوکسيلات (40) در حلال اتانول مشتقات جديدي از پيريدينو]3،2-d [پيريميدين (40) سنتز شدند (شکل 2-25) (Samai et al., 2011).

شکل ‏2-25: سنتز پيريدينو]3،2-d [پيريميدينها
2-3-5 سنتز 1H-کرمنو]3،2-d [ پيريميدين-5-کربوکساميد
Soleimani و همکارانش توانستند از واکنش به صورت درجا از سه ترکيب ساليسيل آلدهيد (42)، باربيتوريک اسيد (43) و ايزوسيانيد (44) ترکيب 1H-کرمنو]3،2-d [ پيريميدين-5-کربوکساميد (45) را سنتز کنند et al., 2013) .(Soleiman
2-3-6 واکنش بين پيريميدينها و تيوفنها
از واکنش بين پيريميدين و 2-برمو تيوفن (يا 2-(4-بروموفنيل) تيوفن) در حضور تري فلوئورو استيک اسيد حدواسط2,1-دي هيدرو پيريميدين (46) بدست ميآيد. درنهايت با اکسايش اين حدواسط 4-(5-بروموتيوفن-2-ايل) پيريميدين (و يا 4-[5-(4-برموفنيل)تيوفن-2-ايل [پيريميدين) (47) به دست مي آيد (شکل2-27) (Verbitskiy et al ., 2014).

شکل ‏2-27: واکنش بين پيريميدينها و تيوفنها

2-3-7 چند واکنش پيرازولو] 4،3- [dپيريميدينها
اهميت دارويي پيرازولو] 4،3- [dپيريميدينها در سيستم مرکزي اعصاب، سيستم قلبي عروقي، سرطان، التهاب توجه زيادي را به سنتزشان معطوف کرده است. در شکل 2-28 چند واکنش از اين ترکيبات ذکر شده است (Chauhan and Kumar ., 2013)

2-3-8 سنتز 4،2-بيس(فنوکسي)-6-(فنيل تيو)پيريميدين ها از باربيتوريک اسيد
از واکنش بين باربيتوريک اسيد (48) با فسفريل تري کلريد در حضور,N ‘N-دي متيل آنيلين تحت رفلاکس 6،4،2-تري کلرو پيريميدين (49) به دست ميآيد. ترکيب به دست آمده توسط سديم هيدروکسيد آبکافت ميشود که 6-کلرو يوراسيل (50) سنتز ميگردد که در واکنش با تيوفنول در حلال پيريدين ترکيب 6-فنيل تيو يوراسيل (51) به وجود ميآيد. محصول توسط فسفريل تري کلريد اضافي کلردار ميشود. از واکنش 4،2-دي کلرو-6-(فنيل تيو)پيريميدين (52) سنتز شده در حلال تولوئن 4،2-بيس(فنوکسي)-6-(فنيل تيو)پيريميدين ها (53) به دست ميآيند (شکل2-29) (Goudgaon and Sheshikant ., 2013).

شکل ‏2-29: سنتز 4،2 بيس(فنوکسي)-6-(فنيل تيو)پيريميدين ها از باربيتوريک اسيد
2-3-9واکنش 6،4-دي کلرو-5-آمينوپيريميدينها با ايزوتيوسياناتها
از واکنش بين 6،4-دي کلرو-5-آمينو پيريميدينها (54) با ايزوتيوسياناتها مشتقات تيازولو[5،4-d] پيريميدين (55) سنتز ميشود (شکل2-30) (Singh et al ., 2013).


دیدگاهتان را بنویسید