Gold و Kety در دهه هفتاد ميلادي فرضيهاي مبني براينکه، حافظه طولانيمدت تحت تاثير سيستم هورموني قرار ميگيرد و توسط تکرار و تجربه فعال ميشود را، بيانکردند (25 ، 32). در حقيقت حافظه قوي بر اساس تجاربي است که، در موقعيتهاي برانگيختهکننده، بدست آمدهاست (5).
در رابطه با تاثير هورمونها، کاتهکولآمينها بخشي از اين سيستم هورموني هستند که، علاوه بر تحريکات فوق، با استرس نيز آزاد ميشوند. استرس نوعي عامل فيزيکي يا فيزيولوژيکي در مقابل شرايط نرمال و هموستاز بدن است که، منجر به فعال شدن واکنشهاي پيدرپي در محور هيپوتالاموس – هيپوفيز – آدرنال (HPA) ميشود و در نهايت منجربه ترشح هورمون کورتيکوتروپين از نورونهاي پاراونتريکولار هيپوتالاموس و سپس ترشح آدرنوکورتيکوتروپين از هيپوفيز ميشود و در نهايت باعث ترشح اپينفرين از قسمت مرکزي غده فوق کليه ميشود (2). شواهد نشاندهنده اين واقعيت هستند که، سيستم آدرنرژيک مرکزي و محيطي به طور توام بر حافظه مؤثر هستند. بهطوريکه، با تزريق محيطي 4-هيدروکسي آمفتامين (مشتقي از آمفتامين که قابليت عبور از سد خوني و مغزي را ندارد و عامل افزايش کاتهکولآمينهاي محيطي ميباشد)، حافظه افزايش مييابد (17). درعينحال، تزريق محيطي اپينفرين بعد از آموزش، افزايش وابسته به دوزي را در حافظه بهوجود ميآورد. در اين رابطه Gold پيشنهاد کرد که اپينفرين با آزاد کردن گلوکز کبدي در افزايش حافظه موثر است (18 ، 23). ولي ساير مطالعات نوعي مسير محيطي مرکزي را براي وساطت اثرات اپينفرين پيشنهاد کردهاند. در اين رابطه در تحقيقات متعدد از عصب واگ به عنوان يک عامل مهم در ميانجي اثرات محيطي اپينفرين بر سيستم عصبي مرکزي دخيل در حافظه و يادگيري نام بردهشدهاست. بسياري از مطالعات بيان ميکنند که اپينفرين محيطي، گيرندههاي بتاآدرنرژيک را در انتهاي آوران عصب واگ که، به نورونهاي هسته NTS در ساقه مغز ميروند، تحريک ميکنند و ازاينطريق منجر به افزايش حافظه ميشود، همچنين تحريک الکتريکي رشتههاي صعودي واگ بعد از آموزش، مانند اپينفرين محيطي منجر به افزايش حافظه ميشود (7). هسته NTS به ترشح نوراپينفرين از فيبرهايي که به هسته پاراگيگانتوسلولاريس و هسته لوکوسسرولوس ميروند، مؤثر است و از آنجايي که سيستم نورآدرنرژيک بر هسته NTS تاثيرگذار است، بنابراين، هسته پاراگيگانتوسلولاريس، هسته لوکوس سرولوس و تمامي مناطق مغز که با آنها مرتبط هستند، مانند آميگدال و هيپوکامپ، در کنترل نوراپينفرين ميباشند (55) بهطوريکه مهار موقتي هسته NTS با ليدوکائين، منجر به مهار اثرات اپينفرين بر حافظه ميشود (57)، و تزريق بعد از آموزش اپينفرين و بتاآگونيستها باعث فزايش وابسته به دوز حافظه ميشود. به نظر ميرسد که هسته NTS حد واسط بين سيستم آندوکريني محيطي و مکانيسمهاي تنظيمکننده طبقهبندي اطلاعات ميباشد (58).
هسته NTS پيامهاي محيطي را از عصب واگ دريافتکرده و به قسمتهايي از مغز قدامي که در حافظه و يادگيري دخيل هستند ميرساند. نتايج تحقيقات مختلف نشاندهنده اين هستند که، اثرات اپينفرين محيطي بر حافظه عمدتا از طريق فعال کردن سيستم آدرنرژيک هسته آميگدال اعمال ميشود(57)، بهطوريکه شوکهاي الکتريکي، موقعيتهاي برانگيختهکننده، تزريق محيطي اپينفرين و آمفتامين ميتوانند ترشح نوراپينفرين را از آميگدال تحريک کنند و به تبع آن با افزايش نوراپينفرين از آميگدال، فاز طبقهبندي حافظه افزايش مييابد (22 ، 59).
اطلاعات فوق اين فرضيه را تقويت ميکند که، آميگدال نقش مهم حياتي و ضروري در فاز طبقهبندي حافظه دارد (38). همچنين نتايج مطالعات مختلف نشاندادهاند که، ساير مکانيسمهاي نروترانسميتري از قبيل، گاباارژيک، اوپيوئيدها، کولينرژيک و حتي گلوکوکورتيکوئيدها نيز اثرات خود را بر حافظه از طريق آميگدال ابراز ميکنند و اثرات آنها با مهار گيرندههاي بتاآدرنرژيک در آميگدال حذف ميشود (37 ، 34ً).
هسته قاعدهاي-جانبي آميگدال (BLA) جايگاه حافظه اخباري و صريح ميباشد و نوراپي نفريني که براي ذخيره اطلاعات حافظه صريح در BLA نيازاست، درپردازش حافظه در ساير قسمتهاي مغزي هم دخيل هستند و اثرات نوراپينفرين و ساير نوروترانسميترها بر حافظه تنها از طريق هسته قاعده اي-جانبي آميگدال و نه هسته مرکزي آن اعمال ميشود (16).
سيستم نورآدرنرژيک عامل فعال سازي مکانيسمهاي گلوتامات ارژيک (40)، گيرندههاي NMDA و گيرندههاي بتا و آلفا آدرنرژيک در BLA مي باشد (27). اين بخش از آميگدال داراي انواع گيرندههاي آلفا و بتا آدرنرژيک است که به صورت پسسيناپسي واقع شدهاند و با نوراپينفرين تحريک ميشوند (37). درعينحال، در اين نورونها، گيرندههاي آلفا 2 در موقعيت پيشسيناپسي غالب هستند و ترشح نوراپينفرين را مهارميکنند (34 ، 50). در حضور نوراپينفرين، گيرندههاي بتا فعالشده و از طريق آنزيم آدنيلات سيکلاز، ميزان cAMP را در نورون افزايش ميدهد (46 ، 42). گيرندههاي آلفا1 نيز، با افزايش تمايل و حساسيت گيرندههاي بتا، اين واکنش را تشديد ميکنند، در واقع، گيرندههاي آلفا با تحريک مولکولهاي بالادست cAMP در تقويت اثر گيرندههاي بتا دخيل هستند. در نهايت ميتوان اينطور نتيجه گرفت که، گيرنده بتا، گيرنده اصلي و گيرنده آلفا، گيرنده فرعي براي اعمال اثر نوراپينفرين بر آميگدال ميباشد. دراينبين، cAMP نيز در ايجاد جايگاه مناسب براي دريافت سيگنالها، تقويت پيام خروجي از نورونها و تسهيل و مهار سيگنالها مؤثر است (18 ، 49).
8-1- پروپرانولول
پروپرانولول اولين داروي مسدودکنندهي بتا است که موثربودن آن در فشارخون بالا و بيماري ايسکميک قلب آشکار شد. پروپرانولول از مسدودکنندههاي غيرانتخابي بتا است. يعني هم گيرندههاي بتا1 و هم گيرندههاي بتا2 را بلوک ميکند، از اين رو امروزه گروهي از مسدودکنندههاي بتا که اثر انتخابيتري بر روي قلب دارند تا حد زيادي جايگزين پروپرانولول شدهاند. پروپرانولول با کاهش يا جلوگيري از تحريک گيرندههاي بتاي قلبي، ضربان قلب، برون ده قلب و قدرت انقباض آن را کم ميکند. پروپرانولول جلوي تحريک توليد رنين به وسيلهي کاتکولآمينها را ميگيرد و همچنين اثر افزاينده فشار خون و فعاليت وازوموتور نوراپينفرين را کاهش ميدهد و از اين راه نيز به کم کردن فشارخون کمک ميکند. پروپرانولول از دستگاه گوارش به طورکامل جذب ميشود اما متابوليسم اولين عبور آن در کبد بسيار وسيع است، بنابراين فراهم زيستي آن کم و وابسته به مقدار مصرف است. البته يک شکل طويلالاثر پروپرانولول وجود دارد که جذب آن در زماني بيشتر از 24ساعت صورت ميگيرد. حداکثر غلظت پلاسمايي پروپرانولول دو ساعت پس از مصرف خوراکي به دست ميآيد و شروع اثر فراورده معمولي خوراکي آن حدود30دقيقه است . پروپرانولول با پروتئينهاي پلاسما به مقدار زيادي باند ميشود و بعد از متابوليزهشدن در کبد هم متابوليتهاي آن به انضمام مقدار کمي از داروي تغييرنيافته از راه ادرار دفع ميشوند. نيمه عمر پلاسمايي پروپرانولول حدود 3 تا 6 ساعت است. اين دارو از جفت و سد خوني-مغزي ميگذرد و در شير مادر هم به مقدار جزئي وارد ميشود. پروپرانولول در آريتميهاي فوق بطني، بطني و دهليزي، تاکيکاردي فوق بطني ناشي از ورزش، فعاليت بدني يا تحريکات هيجاني و فشارهاي روحي مصرف ميشود. همچنين در درمان فشار خونهاي خفيف و متوسط، معمولا به همراه يکي از داروهاي مدر و پايين آورندهي فشارخون- وآنژين صدري ناشي از تصلب شرائين هم تجويز ميگردد. از ديگر موارد مصرف پروپرانولول ميتوان به موارد زير اشاره کرد: جلوگيري از سردردهاي عروقي يا ميگرن کنترل نشدهي شديد و مکرر، کاهش مرگ و مير بعد از آنفارکتوس ميوکارد، درمان کمکي اضطراب، درمان ترمورهاي اوليه، فاميليال و سني، تاکيديسريتميهاي ناشي از آزادشدن بيش از حد کاتکولآمينها در حين بيهوشي، هيپرتيروئيدي و فئوکروموسيتوم. شايعترين عوارض جانبي پروپرانولول عبارتند از: تهوع، استفراغ، اسهال، خستگي و سرگيجه. از ديگر عوارض جانبي ميتوان موارد زير را ذکر کرد: لتارژي، توهم، اختلالات خواب، براديکاردي، هيپوتانسيون، نارسايي احتقاني قلب، بيماريهاي عروق محيطي، راش، هيپوگلايسمي بدون تاکيکاردي، برونکواسپاسم، آرترالژي و تب. عوارض جانبي پروپرانولول را ميتوان با تجويز دوزهاي کم و افزايش تدريجي مقدار دارو به حداقل رساند. همچنين نبايد مصرف پروپرانولول را بهطور ناگهاني قطع کرد زيرا باعث بروز عوارض ناشي از قطع مصرف دارو ميشود. علاوهبراين، در صورت ايجاد علايم نارسايي قلبي و يا برونکواسپاسم ، مصرف دارو بايد قطع شود . مقدار مصرف پروپرانولول در هر يک از انديکاسيونهاي آن متفاوت است. معمولا در دوزهاي دو تا چهار بار در روز و قبل از غذا تجويز مي شود، اما بايد به بيمار يادآوري کرد که جهت به حداقل رساندن تغيير در جذب دارو، هميشه دارو را به يک صورت (با معده خالي يا همراه با غذا ) مصرف نمايد. برخي از تداخلات دارويي پروپرانولول به شرح زير است: هيپوتانسيون ناشي از مصرف پروپرانولول به دنبال کاربرد همزمان هالوتان به عنوان داروي بيهوشي، تشديد ميشود. براديکاردي ناشي از پروپرانولول به دنبال مصرف همزمان گليکوزيدهاي قلبي تشديد ميشود. مصرف همزمان هورمونهاي تيروئيد باعث کاهش اثرات دارو ميگردد. هيپوتانسيون ناشي از پروپرانولول در نتيجهي کاربرد ساير داروهاي ضد فشارخون و نيتراتها تشديد ميشود. مصرف همزمان سايمتيدين کليرانس دارو را کاهش داده و باعث افزايش اثرات آن در بدن ميشود. پروپرانولول احتمالا اثر برونکوديلاتورهاي بتا آدرنرژيک را مهار ميکند. اشکال دارويي پروپرانولول نيز عبارت است از: انواع قرصهاي خوراکي 10،20،40،80،160 ميليگرم و محلول تزريقي 1ميليگرم بر ميليليتر
شكل1. فرمول شيميايي پروپرانالول
9-1 ضرورت تحقيق:
در بيماران PTSD بعضي از خاطرات دردناك ميتواند به شدت تخريبكننده باشد. اين خاطرات در لحظاتي ناخواسته و به صورت غيرارادي در رويا يا كابوس و يا تصويرهاي ذهني به سراغ انسان بازميگردند و معمولاً با احساسات بسيار دردناكي همراه هستند. در بيماري PTSD خاطرات مربوط به حوادث و رويدادهاي ترومايي دچار تثبيت مجدد شده و فرايند فراموشي حافظهي ترومايي (ترس) در فرد مختل شده است. شايد بتوان با مطالعات بيشتر دراين زمينه موفق به يافتن روشي مناسب شد كه مانع از بروز اختلالات عصبي بعد از يك ضربه روحي شود يا آن را به ويژه در سربازان گرفتار وحشت جنگ، قربانيان شكنجه و ديگر قربانيان تجربههاي سخت و ويرانكننده درمان کرد. فاصلهي زماني براي ظهور اين بيماري در نظر گرفته شده، که اين فاصله ممكن است به كوتاهي بيش از يك ماه و يا به بلندي 30 سال باشد که در بعضي منابع 50 – 40 سال را هم پيشنهاد دادهاند. اين اختلال در هر سني مشاهده ميشود، اما به دليل ماهيت موقعيتهاي تسريعكننده در بين نوجوانان و جنس مونث شايع‌تر است.
براي درمان مبتلايان به PTSD از روان درماني‌، درمان دارويي يا تلفيقي از هر دو، خدمات مددکاري، مشاوره، حمايتهاي خانوادگي و اجتماعي ميتوان استفاده کرد. از ويژگي‌هاي مهم برنامه‌هاي درماني، ‌مسئله گذر زمان است که ميبايست به آن توجه خاصي مبذول داشت.
هدف اين طرح، بررسي اثرات تزريق سيستميک پروپرانولول بر بازتثبيت حافظه ترس با در نظر گرفتن شدت حافظه و سن حافظه است. از آنجا که يک فرد ممکن است سالهاي زيادي مبتلا بهPTSD و عوارض آن باشد، يافتن زمان مناسب براي مداخله در درمان امري ضروري است.

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

10-1- بررسي متون Literature review:
شواهد زيادي مبني بر اثرات تخريبي پروپرانولول روي بازتثبيت حافظه ترس وجود دارد. از جمله مقالات و پژوهشهاي صورت گرفته در اين زمينه ميتوان به بررسي اثر محدود شدهي پروپرانولول در بازتثبيت حافظه ترس توسط Muravieva و Alberini (2010)، اشاره کرد که نتايج به دست آمده حاکي از آن است که، پروپرانولول بازتثبيت حافظه ترس شرطي شده را تخريب ميکند ولي اثري بر روي بازتثبيت حافظهInhibitory avoidance نداشت (39).
همچنين پژوهشهاي Debiec و Ledoux برروي” تخريب بازتثبيت و نه تثبيت حافظه ترس شنوايي بوسيلهي مسدودکنندههاي نورآدرنرژيک در آميگدال” نشان داد که برانگيختگي سيستميک يا درون آميگدالي بوسيله پروپرانولول، بازتثبيت حافظه ترس شنوايي را بلوکه ميکند ولي اثري روي تثبيت حافظه ندارند. آنها پيشنهاد دادند که بررسي اثر بازتثبيت در انسان ميتواند راهي براي بررسي توانايي استفاده از پروپرانولول بعد از بهخاطرآوري حافظه براي درمان حافظه سرزده در PTSD باشد (10).
Ledoux و همکاران در سال 2011 در پژوهشي اثر افزايش نورآدرنرژيک را در بازتثبيت آموزش ترس در رت بررسي کردند. آنها نشان دادند که تحريک بعد از بهخاطرآوري بتا آدرنرژيک در آميگدال، بازتثبيت حافظهي ترس را افزايش ميدهد و آن را در برابر انهدام و خاموشي پايدار ميکند. آنها پيشنهاد دادند که تقويت نورآدرنرژيک در طي بهخاطرآوري حافظهي ترس ميتواند باعث تقويت و پايداري حافظهي تروماتيک شود و بازتثبيت ميتواند ابزار مفيدي در فهم پاتولوژي PTSD باشد و اين روش شايد بتواند به پيشرفت ابزارهاي جديد و اصلاح روشهاي درماني موجود بر حافظهي تروماتيک، افسردگي و اضطراب کمک کند (11).
Jose Rodriguez-Romaguera و همکاران در مطالعهاي اثر تزريق سيستميک پروپرانولول را بر ترس بررسي کردند. نتايج تحقيقات آنها نشان داد که پروپرانولول اثري بر روي اکتساب و خاموشي حافظه ندارد بلکه به صورت مرکزي براي کاهش ترس اثر دارد. آنها همچنين اثر پروپرانولول بر روي ميزان شليک نورونهاي قشر پروفرونتال را نيز بررسي کردند. آنها پيشنهاد دادند که امکان استفاده از پروپرانولول در کاهش ميزان اضطراب در طي درمانهاي مبتني بر خاموشي حافظه، بدون دخالت پاسخهاي کلينيکي طولاني مدت امکانپذير است (29).
در سال 2010، Donavan استفاده از پروپرانولول در پيشگيري و درمان سربازان ارتشي مبتلا به PTSD را پيشنهاد داد. وي عنوان کرد که سربازاني که به علت PTSD قادر به انجام فعاليت هاي اجتماعي نيستند اعتماد به نفس خود را از دست ميدهند (13).
Kindt و همکاران در بررسيهاي خود بر روي پاک کردن پاسخ هاي ترس انسان و محافظت در برابر بازگشت ترس عنوان کردند که استفاده خوراکي از آنتاگونيست گيرنده بتا آدرنرژيک (پروپرانولول) قبل از بهخاطرآوري در انسانها ، جلوههاي رفتاري حافظهي ترس را 24 ساعت بعد از بين ميبرد و در برابر بازگشت ترس اثر محافظتي دارد. آنها پيشنهاد دادند که تخريب بازتثبيت حافظه ترس راههاي جديدي را براي درمان طولاني مدت بيماران با اختلالات احساسي، باز ميکند (33).
فصل دوم
مواد و روش ها
مواد و روش ها
1-2- حيوانات آزمايشگاهي

موشهاي صحرايي نر بالغ از نژاد Wistar به وزن 300-250 گرم که همگي در حيوانخانه گروه فيزيولوژي دانشگاه علوم پزشکي سمنان پرورش داده شده بودند، به صورت اتفاقي در گروههاي مورد نظر قرار گرفتند. تعداد حيوانها در هر گروه دست کم 10 راس بود. در طول آزمايشها تمام موشهاي صحرايي به صورت جداگانه در قفسهاي پلياتيلني در يک چرخه شبانه روزي دوازده ساعت روشنايي و دوازده ساعت تاريکي با دماي 24-22 درجه سانتيگراد قرار گرفتند و آب و غذا در دسترس آنها قرار داشت.
2-2- داروها
پروپرانولول Prapronolol با دوز 10 ميليگرم به ازاء هر کيلوگرم از وزن بدن حيوان تزريق شد.
3-2- دستگاه Fear conditioning
در مدل ترس شرطي شده حيوان ياد ميگيرد كه بين يك محرك آسيب رسان (شوك الكتريكي) و يك موقعيت محيطي خاص ارتباط برقرار کند .براي ايجاد اين نوع يادگيري از سيستم (Fear Conditioning System) FCSاستفاده ميشود. قفس داخل حفاظ چوبي Box Housing)) به ابعاد 72 .47. 72 قرار گرفته و اين حفاظ مجهز به بلند گو، لامپ تهويه است و كف آن سيني قابل برداشتي دارد كه امكان پاكسازي قفس را از فضولات حيواني فراهم ميكند. يك درب چوبي كه در وسط آن دريچه شيشهاي تعبيه شده ديواره جلويي حفاظ را تشكيل ميدهد. اين درب امكان مشاهده حيوان را هنگام آزمايش فراهم ميكند. به منظور تنظيم متغيرهاي آزمايش و ثبت دادهها و تجزيه و تحليل آماري قفس و حفاظ آن به واحد تنظيم (Control Unit) و رايانهاي مجهز به نزم افزار FCS ) (Fear Conditioning Software وصل ميباشد .بااندازهگيري درصد زماني كه حيوان در حالت بيحركتي ) (Freezing در طول مدت تست سپري ميكند، ميزان يادگيري حيوان سنجيده ميشود.درصد Freezing شاخص از يادگيري و حافظه است. هرچه مقدار آن بيشتر باشد، حاكي از بالابودن ميزان يادگيري و حافظه ميباشد.
4-2- روند بررسي در ترس شرطي شده
الف- سازش يافتن habituation)): به منظور سازش يافتن حيوان با شرايط آزمايش، حيوان به مدت 10 دقيقه در قفسي با لامپ روشن قرار ميگيرد. به دليل روشن بودن تهويه Noise زمينه به اندازه 68dB وجود دارد.
ب- آموزش:(Training) جهت آموزش و اكتساب يادگيري حيوان مجددا در قفس قرار ميگيرد.180 ثانيه بعد از قرارگيري در قفس 2 شوك الكتريكي 2 ثانيه اي با شدت 1mA دريافت ميکند. فاصله اعمال دو شوك از يكديگر 120 ثانيه است. اين پارامترهاي آموزش سبب ايجاد Freezing به ميزان متوسط ميشود و از اينرو، ميتوان اثرات افزايندگي و كاهندگي دارو را مشاهده نمود. براي ايجاد حافظه قوي از 5 شوک 2 ثانيه اي با شدت 1mA استفاده شد.30 ثانيه بعد از شوک آخر حيوان از قفس خارج ميشود .در اين شرايط نيز تهويه و لامپ روشن است.
ج- بهخاطرآوري:(Retrieval) به منظور بهخاطرآوري، 24 ساعت بعد از آموزش حيوان به مدت 3 دقيقه، بدون دريافت شوك الكتريكي در قفسي كه لامپ و تهويه روشن دارد قرار ميگيرد.
د- تست: 24 ساعت بعد از بهخاطرآوري حيوان به مدت 5 دقيقه، بدون دريافت شوک الکتريکي در قفسي که لامپ و تهويه روشن دارد قرار ميگيرد و درصد فيريزينگ حيوان توسط دستگاه ثبت ميشود.


دیدگاهتان را بنویسید