مقدمه53
5-1- مکانيسم واکنش سنتز مشتق هاي اسپايروي 2-پيرازوليني ايندنوکينوکسالين:53
5-3- مکانيسم واکنش تک ظرف مشتقات اسپايروي پيرازولين- ايندنوکينوکسالين با اسيد:58
5-4- نتايج طيفي مشقات اسپايروي پيرازولين – ايندنوکينوکسالين به روش تک ظرف با استفاده از کاتاليزگر اسيتيک انيدريد:59
5-4-4- بررسي ترکيب D61
5-5- نتيجه گيري از تحقيق و پيشنهادات:61
پيوست63
منابع و مراجع79
چكيده
در تحقيق حاضر مشتقات جديد اسپايرو 2-پيرازولين-ايندنوکينوکسالين به دو روش کلاسيک و تک ظرف با استفاده از کاتاليست مناسب سنتز شده است. در روش کلاسيک استوفنون ، 4-کلرو استوفنون ، 4-متوکسي استوفنون ، 4-نيترو استوفنون هر يک به صورت جداگانه در محيط قليايي در حضور باز دي متيل آمين با ايندنوکينوکسالين (1a) در دماي محيط واکنش داده شد. سپس به رسوب بي رنگ حاصله (2a) استيک اسيد و کلريدريک اسيد غليظ افزوده شد و در دماي 70 تا 80 درجه سانتيگراد به مدت 45 دقيقه واکنش آبگيري انجام شد و چالکون هاي زرد رنگي تشکيل شدند(3a). اين چالکون ها در اثر واکنش حلقه زايي با هيدرازين در دماي 70 درجه و به مدت يک ساعت در حلال اتانول ، به مشتقات جديد اسپايروي 2-پيرازولين-ايندينوکينوکسالين (4a) که در حضور استيک اسيد، استيله شدند، و محصول نهايي (A) سنتز گرديد.
ترکيبات اسپايروي فوق به روش جديد و تک ظرف با استفاده از استيک انيدريد به عنوان کاتاليزور ، نيز سنتز شدند. در اين روش ايندنوکينوکسالين با هيدرازين و ترکيبات استوفنون ، 4-کلرو استوفنون ، 4-متوکسي استوفنون ، 4-نيترو استوفنون در حلال اتانول و دماي 60 درجه سانتيگراد و به مدت يک ساعت واکنش داده شده و حد واسط بدست آمده (چالکون) بدون جداسازي و به شکل تک ظرف به کمک 20 ميلي ليتر استيک انيدريد ، طي مدت زمان دو ساعت ، استيله و محصولات اسپايروي مورد نظر را توليد مي کند. راندمان روش اخير بيش از 99? است و روشي بسيار مؤثر براي سنتز اين مشتقات مي باشد.
مشتقات اسپايروي سنتز شده توسط آناليزهاي طيفي IR و NMR شناسايي شدند. پيش بيني مي شود که مشتقات 2-پيرازوليني حاصل بتواند خواص مؤثر بيولوژيکي از خود نشان دهند زيرا هر دو بخش پيرازوليني و ايندنوکينوکساليني را دارند.
فصل اول
مقدمه
1-1- شيمي هتروسيکل
هتروسيکل ها ترکيبات حلقوي هستند که درآن يک يا چند کربن با اتم غيرکربن مانند نيتروژن، اکسيژن ،گوگرد يا اتم هاي فلزي و … جايگزين شده است. ترکيبات هتروسيکل محدوده استفاده وسيعي دارند در ميان انواع ترکيبات دارويي، دامپزشکي و شيمي گياهي سهم دارند و به عنوان عامل شفاف کننده نوري، ضد اکسايش، ضدخوردگي و افزودني ها به کار مي روند. اگر حلقه فاقد کربن باشد هتروسيکل معدني خواهد بود مانند بورازين (1) که آن را بنزن معدني هم نامگذاري کرده اند
بسياري از ترکيبات هتروسيکل داراي اکسيژن يا نيتروژن يا هر دوي آن ها در ترکيب حلقه هستند. به دليل تنوع پيوندهايي که اتم ها مي توانند با هم ايجاد نمايند هتروسيکل هايي که مي توانند سنتز شوند بسيار نامحدود است. هتروسيکل ها تقريباًٌٍَُ نصف ترکيباتي را که تاکنون در چکيده نامه هاي شيمي ثبت شده اند را در بر مي گيرند.
1-2- نامگذاري هتروسيکل ها
بسياري از ترکيبات هتروسيکل نام هاي متداول دارند. اما در نامگذاري آيوپاک با استفاده از پيشوندهاي اکسا براي O، تايا براي S و آزا براي N حضور هترواتم را مشخص و محل استخلاف ها هم با شماره گذاري مشخص مي شوند. به عنوان مثال حلقه هاي سه عضوي اکسيران (2)، تايران (3)، آزيريدين (4) و حلقه هاي چهار عضوي اکستان (5)، تايتان (6)، آزتيدين (7) و حلقه هاي پنج عضوي اکسولان (8)، تايولان (9)، پيروليدين (10) همگي جزو هتروسيکل هاي اشباع که مشتقاتي از سيکلوآلکان ها هستند در نظر گرفته و نامگذاري شده اند.

1-3- اهميت ترکيبات هتروسيکل
بسياري از ترکيبات هتروسيکل که در طبيعت يافت مي شوند به عنوان جزء کليدي در فرآيندهاي زيستي از جمله اسيدهاي نوکلئيک نقش اساسي ايفا مي نمايند. به عنوان مثال پيريميدين (11) و پيورين (12) که پايه و اساس DNA را تشکيل مي دهند. در ويتامين ها مانند تيامين 1B (13) و تيامين پيروفسفات (14)، در اسيدهاي آمينه مثل سروتونين (15) و تريپتوفان (16) همگي جزو ترکيبات هتروسيکلي هستند.
تعداد زيادي از هتروسيکل ها خاصيت دارويي دارند و بسياري از آن ها در طبيعت يافت مي شوند که از اين جمله مي توان کدئين (17)، تريپتامين (18) و کوکائين (19) را نام برد.
1-4- سنتز مشتقات جديد هتروسيکل ها
ارائه روش هاي نوين در سنتز سيستم هاي هتروسيکل، در شيمي آلي از اهميت زيادي برخوردار است. روش هاي گوناگوني براي سنتز هتروسيکل ها وجود دارد که بسياري از روش ها کلاسيک هستند و مثال هاي زياد و جديدي وجود دارد که اين ترکيبات از نظر فعاليت هاي بيولوژيکي و خواص دارويي از اهميت ويژه اي بر خوردار هستند.
هتروسيکل هاي سنتز شده در اين پروژه نيز از لحاظ ساختاري بسيار حائز اهميت هستند و مي توانند خاصيت دارويي داشته باشند. هتروسيکل هاي سنتز شده در اين کار داراي دو بخش 2- پيرازوليني و ايندنوکينوکساليني هستند که با توجه به اينکه هر کدام از اين دو بخش اثرات بيولوژيکي دارند پيش بيني مي شود که وجود هر دو بخش در يک مولکول جديد مي تواند خواص بيولوژيکي مؤثرتري ايجاد نمايد.
اما قبل اينکه به بحث و بررسي روش سنتز اين ترکيبات پرداخته شود لازم است در ابتداي اين پايان نامه مطالبي در مورد اهميت ترکيبات 2- پيرازوليني که جزو آزول ها هستند ارائه گردد.
1-5- ايندنوکينوکسالين
ترکيب ايندنوکينوکسالين (20) يک ترکيب آلي هتروسيکل است که بر اساس سيستم نام گذاري آيوپاک H11-ايندنو[1و2-b]-کينوکسالين-11-اون ناميده ميشود که از واکنش بين نين هيدرين (21) و اورتوفنيلن دي آمين (22) در حلال و دماي اتاق (C 250) در مدت زماني بين 10 الي 20 دقيقه براساس واکنش زير سنتز ميشود:
(واکنش1-1)
ترکيب مذکور به دليل داشتن يک گروه کربونيل نسبتا فعال ميتواند واکنش هايي را متحمل شود که تا کنون برخي ازين واکنش ها انجام شده است. البته عمده واکنش هايي که براي اين ترکيب در چکيده هاي شيمي ثبت شده است شامل ساخت مشتقاتي است که در آن يک گروه هالوژن بروي يکي از حلقه هاي بنزني قرارگرفته است.اماتاکنون به جز در موارد محدود تحقيقاتي براي توليد مشتقات جديد اسپايرو روي c-11 (همان کربن گروه کربنيل است) شود،صورت نگرفته است.
ايندنوکينوکسالين ومشتقات آن دسته مهمي از هتروسيکلهاي نيتروژن دار را تشکيل مي دهند و به عنوان حد واسط هاي سودمندي در سنتز آلي بکار مي روند.اين ترکيبات در رنگها و همچنين در ساخت رساناهاي آلي نيز به کار رفته اند.
1-6- پيرازول
پيرازول (23) يک هتروسيکل پنج عضوي بوده و جزو دسته 1 و 2- آزول هستند. اين ترکيب و مشتقات آن خواص دارويي از خود نشان مي دهند.
يک روش عمومي براي سنتز پيرازول واکنش يک دي کتون با هيدرازين هيدرات مي باشد.
همچنين پيرازول را مي توان از طريق حلقوي کردن هيدرازون هاي استيلني نيز سنتز نمود.
واکنش افزايشي 3 و1 – دوقطبي ترکيبات دي آزو و نيتريل ايمين ها نيز منجر به سنتز پيرازول ها مي شوند.
1-7- پيرازولين
2- پيرازولين همان 5 و4 – دي هيدرو – H1 – پيرازول است (24) و مشتقي از پيرازول مي باشد.
اين ترکيب و مشتقات آن به لحاظ کاربرد هاي دارويي وسيعي که دارند از دير باز مورد توجه قرار گرفته اند و روش هاي سنتزي فراواني براي سنتز آن ها ارائه شده اند. اين ترکيبات آروماتيک نبوده و به همين دليل پايداري کمتري نسبت به پيرازول دارند.
2- پيرازولين هاي استخلاف دار معمولا زرد رنگ هستند، خصوصاّ اگر استخلاف هاي موجود داراي حلقه هاي آروماتيک باشند که موجب تشديد رزونانس در سيستم مي شوند.
2- پيرازولين هايي که بر روي 1- N آن ها گروه هاي آلکيل قرار گرفته باشد معمولاً نقطه ذوب کمتري دارند زيرا باعث از بين رفتن پيوند هيدروژني ما بين مولکول ها مي شود و نقطه ذوب کاهش مي يابد.
2- پيرازولين هاي سنگين و استخلاف دار در آب حل نمي شوند زيرا گروه هاي روي حلقه مانع نزديک شدن مولکول هاي آب مي شوند ولي در عوض حلاليت آن ها در حلال هاي آلي نظير کلروفرم، افزايش مي يابد.
2- پيرازولين ها تحت تأثير حرارت به ايزومر 1- پيرازولين تبديل مي شوند که اين ترکيب قادر است 2N آزاد کرده و مخلوطي از دو ايزومر فضايي ايجاد کند.
1-7-1- کاربرد واهميت 2- پيرازولين ها
بعضي از 2- پيرازولين ها به طور مؤثري خواص ضدالتهاب از خود نشان داده اند. ترکيب زير نمونه اي از آن هاست.

بعضي از 2- پيرازولين ها مي توانند به عنوان ماده فلورسنت و مواد شفاف کننده نوري مورد استفاده قرار بگيرند. مثلاً ترکيب زير يک ماده فلورسنت است.
همچنين 2 – پيرازولين ها به طورمؤثري خواص ضد باکتري، ضد قارچ، ضد ويروس، ضد انگل و ضد سل از خود نشان داده اند.
مثلا مشتقات 3 و5 – دي نفتيل – 2- پيرازولين (25) بر روي تعدادي از باکتري اشريشيا کولاي و سالمونلا آزمايش شدند و مشخص گرديد که وقتي گروه هاي کلرو، هيدروکسي و دي متيل آمينو بر روي حلقه هاي نفتاليني وجود داشته باشند اين ترکيبات اثرات ضد ميکروبي قوي از خود نشان مي دهند.

از طرفي 2- پيرازولين ها نقش مهمي را در گسترش تئوري شيمي هتروسيکل ها بر عهده داشته اند و در سنتزهاي آلي نيز بدان ها توجه زيادي شده است.
1-7-2- روش هاي سنتز 2- پيرازولين ها
1-7-2-1- واکنش هيدرازين ها با آلدئيدها، کتون ها و استرهاي غير اشباع ? و ?
روش اصلي سنتز 2- پيرازولين ها عبارت است از واکنش آلدئيد ها، کتون ها و استرهاي غير اشباع ? و ? با هيدرازين و مشتقات آن که اين واکنش هم در محيط اسيدي و هم در محيط بازي قابل اجرا است. اين واکنش هم در دماي بالا و هم در دماي محيط صورت مي گيرد. در اين روش ابتدا هيدرازين يا مشتق آن با ترکيب غير
اشباع وارد واکنش شده و ابتدا يک هيدرازون تشکيل مي شود که بلافاصله واکنش حلقه زايي شبه مايکل انجام داده و به مشتق 2- پيرازوليني تبديل مي شود.
ترکيب غير اشباع ? و ? (همان انون يا چالکون ) معمولاً از طريق تراکم آلدولي بين يک آلدئيد و کتون يا يک استر و يک آلدئيد و يا کتون با کتون ديگر سنتز مي شود .
1-7-2-2- واکنش افزايشي 3 و1- دو قطبي دي آزو آلکان ها با ترکيبات حاوي پيوند دو گانه ي C=C
در اين روش يک ترکيب دي آزو آلکان از طريق واکنش افزايشي 3 و1- دو قطبي، يک حلقه زايي [3+2] با يک پيوند دو گانه انجام مي دهد.
1-7-2-3- روش کاهش کاتاليزي پيرازول ها
از طريق واکنش کاهش يک پيوند دو گانه C=C در حلقه ي پيرازول مي توان به مشتق 2- پيرازولين دست يافت. N- فنيل پيرازول ها نيز به آساني توسط سديم واتانول به حلقه پيرازولين احيا مي شوند.
1-7-2-4- واکنش نيتريل ايمين ها با ? و ? – انون ها
واکنش افزايشي 3 و1- دو قطبي نيتريل ايمين ها (26) با ? و ? – انون ها نيز يکي از روش هاي سنتز حلقه ي 2- پيرازولين است.
1-7-2-5- واکنش هاي ديگر
از واکنش ? و ? اپوکسي کتون ها (27) با هيدرازين و مشتقات آن مي توان مشتقات 2- پيرازولين را سنتزنمود .
1-8- سنتز چالکون

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

واکنش اصلي سنتز چالکون ها همان طور که گفته شد واکنش تراکم آلدولي يک ترکيب کربونيل داراي هيدروژن ? با يک ترکيب کربونيل دار ديگر است.
اين واکنش تراکمي مي تواند توسط اسيدها و يا بازها کاتاليز شود. مرحله اول در تراکم آلدولي ايجاد يک انون يا يون انولات است. اگر مکانيسم اسيد- کاتاليز شده باشد انول ايجاد شده و اگر باز- کاتاليز شده باشد، آنيون انولات ايجاد مي شود.
سپس انول يا انولات به ترکيب کربونيل دار ديگر يا مولکول اوليه مشابه خودش حمله مي کند. در نهايت حذف آب منجر به تشکيل چالکون مي گردد.
آلدئيدها به دليل اينکه ممانعت فضايي کمتري در اطراف گروه کربونيل دارند واکنش تراکم آلدولي را بهتر و سريعتر انجام مي دهند. کتون هايي که گروه کربونيل آن ها فعال باشد و ممانعت فضايي کمتري نيز داشته باشند تراکم آلدولي را به خوبي انجام مي دهند.
چالکون حاصله يک محصول ترموديناميکي است بنابراين اگر کمي حرارت اعمال شود حذف آب سريعتر انجام شده و چالکون توليد مي شود. چالکون داراي رزونانس بين گروه کربونيل و پيوند C=C است و بنابراين ترکيب پايداري است.
براي اينکه درصد گزينش پذيري اين واکنش را بالا ببرند يک کتون متيل دار را به يک آلدئيد فاقد هيدروژن ? (به طور کلي يک ترکيب کربونيل دار فاقد هيدروژن ?) اضافه مي نمايند. معمولاً آلدئيد يا کتون آروماتيکي انتخاب مي کنند که هيدروژن ? ندارد. پيوند C=C ايجاد شده در چالکون با حلقه آروماتيکي رزونانس مي نمايد و بنابراين پايداري چالکون بيشتر خواهد شد.
در بعضي موارد ديده شده است که به دليل داشتن ممانعت فضايي، تشکيل پيوند C=C دچار مشکل مي شود. اگر در چنين مواردي از باز قوي مانند NaOH استفاده شود واکنش برگشت پذير شده و به جاي حذف آب و تشکيل چالکون، مجدداً کتون اوليه توليد مي شود.
باز قوي ترجيحاً به جاي حذف آب، H اسيدي را از OH ترکيب ?- هيدروکسي کتون مي گيرد.
بنابراين براي ايجاد چنين چالکون هايي ابتدا از باز ضعيف مانند تري اتيل آمين يا دي متيل آمين استفاده مي شود تا ترکيب ?- هيدروکسي کتون توليد شود. سپس با استفاده از استيک اسيد گلاسيال و کمي HCl و به کمک حرارت، حذف آب انجام شده و چالکون ايجاد مي شود.
1-9- مکانيسم واکنش هيدرازين ها با چالکون
واکنش هيدرازين با چالکون شامل دو مرحله است که در ابتدا يک هيدرازون ايجاد مي شود (افزايش 1 و2 ) که متعاقباً واکنش حلقه زايي انجام داده و 2- پيرازولين سنتز مي شود. وقتي که واکنش در محيط اسيدي مثلاً استيک اسيد گلاسيال انجام شود ابتدا گروه کربونيل فعال شده و سپس هيدرازين به آن حمله مي کند تا هيدرازون ايجاد شود. چون در اينجا گروه کربونيل توسط اسيد فعال شده است افزايش سينتيکي 2 و1 را مشاهده مي کنيم.
Ph محيط واکنش نبايد خيلي پايين باشد زيرا در اين صورت مي تواند گروه 2 NH را بلوکه کرده و مانع از ايفاي نقش نوکلئوقيلي آن شود. اگر محيط بيش از حد قليايي شود نيز مي تواند حلقه پنج عضوي را بشکند.
معمولاً pH حدود 5 مناسب ترين حالت مي باشد و واکنش به خوبي انجام مي شود که توسط سندلر در سال 1968 انجام شده است.
يکي از دلايلي که براي توجيه افزايش 1 و2 مي توان ارائه داد آن است که در هيدرازون حاصله هنوز هم پايداري رزونانسي وجود دارد و از طرفي جفت الکترون گروه 2 NH نيز با پيوند هاي دو گانه در حال رزونانس مي باشد و بر پايداري هيدرازون مي افزايد.
ولي اگر افزايش 1 و4 با افزايش مايکل صورت گيرد ترکيب حد واسط ايجاد شده پايداري رزونانسي خوبي نخواهد داشت.
بنابراين افزايش 1و2 بسيار محتمل تر است و در تمامي سنتزهاي انجام شده در قرن گذشته و اواخر قرن نوزدهم نيز مشاهده شده است.
1-10- ترکيبات اسپايرو1
تعدادي از ترکيبات که شامل دو حلقه به طوري که يک اتم کربن در بين آن دو مشترک است. و يا به عبارت ديگر يک ترکيب اسپايرو ترکيب آلي با حلقه هاي متصل شده از طريق يک اتم کربن است.
نمونه اي از ترکيبات اسپايرو در زير آورده شده است:
1-11- هدف از تحقيق
با توجه به اهميتي که مشتقات 2- پيرازولين دارند و در ابتداي اين فصل ذکر شد تصميم بر آن شد که بعضي مشتقات جديد 2- پيرازولين سنتز شده و مورد بررسي ساختاري قرار بگيرند که اين بررسي ها توسط روش هاي طيف سنجي NMR و IR انجام شده و نتايج مطلوبي به دست آمده است.
در ابتداي اين فصل ذکرشد که تاکنون سنتزهاي زيادي که منجر به ايجاد ترکيبات اسپايروي جديد در محل 11- C ترکيب ايندونو [2و1-b ] کينوکسالين – 11-اون شود، صورت نگرفته است. بنابراين اقدام به سنتز مشتقات 2- پيرازوليني در 11 – Cبه صورت اسپايرو نموديم و ساختار آن ها نيز شناسايي شناسايي شد.
مشتقات جديد 2-پيرازولين سنتز شده در اين پروژه
اين مشتقات مي توانند از لحاظ فعاليت بيولوژيکي بررسي شوند و چون هر دو بخش 2-پيرازوليني و ايندينوکينوکساليني را دارند احتمال ميرود که خواص بيولوژيکي مؤثر و قوي تري از خود نشان دهند.
با بررسي هايي که در مجلات و چکيده مقالات در CAS انجام شد هيچ کدام از مشتقات بدست آمده تا کنون سنتز نشده اند بالاخص در روش تک ظرف که با حلال استيک انيدريد انجام شد واين کار براي اولين بار صورت مي گيرد.

فصل دوم
مروري بر تحقيقات گذشته
2-1- ايندنوکينوکسالين (H 11-ايندنو [2و1-b ] کينوکسالين – 11-اون)
همان طور که در فصل گذشته نيز بيان شد تاکنون واکنش هاي محدودي براي سنتز مشتقات 11- اسپايروي ايندنوکينوکسالين انجام شده است. در اينجا واکنش هاي نمونه که بر روي ايندنوکينوکسالين انجام شده به طور کلي مورد باز نگري قرار مي گيرد.
سنتز ترکيب H11-ايندنو[2و1-b]کينوکسالين-11-اون براي نخستين بار توسط رومن2 در سال 1910 ميلادي طي واکنش زير انجام شده است.
واکنش(2-1): واکنش کلي سنتز ايندنوکينوکسالين
گروه کربونيل حلقه پنج ضلعي ترکيب ايندنوکينوکسالين نسبتاًًًٌ فعال است و مي تواند واکنش هاي افزايشي نوکلئوفيلي را متحمل شود.از واکنش ويتيگ(1)،مشتقات جديد آلکيل ايندنوکينوکساليندن استات(2)توسط دکتر عزيزيان و همکاران وي در سال 2005 سنتز شد.
همچنين دکتر عزيزيان3 در سال 2004 موفق به سنتز مشتقات اسپايرو پيروليزيدين (4) از واکنش بين N-آريل ماليميد (3)،پرولين و ايندنوکينوکسالين شدند.
(واکنش 2-3 )
همچنين گريک4 و همکارانش در سال 1990 واکنشي مشابه واکنش فوق را با گروهي ديگر از اسيدهاي آمينه انجام داده اند (واکنش4-2).
(واکنش2-4)
ترکيب اسپايروي جديد(5) نيز توسط گاياتري 5در سال 2005 گزارش شده است.

همان طوري که در فصل قبلي ذکر شد، واکنش هاي اندکي که بر روي ايندنوکينوکسالين انجام شده است بيشتر شامل افزايش هيدرازين ها و يا تهيه ترکيباتي بوده است که يک هالوژن بر روي حلقه هاي آروماتيک دارند.
ايندنوکينوکسالين به عنوان يک ترکيب آنتي متابوليسم و نيز ماده ضد سل شناخته شده است. ساختارهاي کينوکساليني جزو مهم ترين طبقه هتروسيکل هاي نيتروژن دار ميباشند و در سنتزهاي آلي به عنوان حد واسط هاي مفيدي بکار رفته اند.
وجود اين ترکيبات در ساختار رنگ ها ،مواد دارويي و در نيمه رساناهاي آلي بسيار حايز اهميت بوده است.‍
2-2 – ترکيب 2- پيرازولين:
2-2-1- واکنش ترکيبات غير اشباع ? , ? با هيدرازين ها
مشتقات 2- پيرازولين از اواخر قرن نوزدهم و اوائل قرن بيستم مورد توجه زيادي قرار گرفتند. اولين بار فيشر و نووناگل6 از واکنش آکرولئين (6 ) با فنيل هيدرازين، ترکيبات پيرازوليني تهيه کردند.
واکنش آلدئيدهاي غير اشباع ? , ? (7) با هيدرازين ها(8) توسط آورس و هيمک7 در سال 1927 گزارش شده است که منجر به سنتز مشتقات 2- پيرازوليني (9) گرديده است.

لواي8 و همکارانش در سال 1985 بعضي مشتقات تري سيکلي 2- پبرازولين ها (10) را به صورت دياسترئوسلکتيو سنتز نمودند به طوري که ايزومر ترانس با راندمان بسيار بالايي به دست آمد.

برخي مشتقات 2- پيرازوليني (11) از واکنش بين کتون هاي غير اشباع ? , ? (12) و هيدرازين ها توسط آذريفر9 و همکارانش در سال 2002 ، لواي در سال 2005 سنتز شدند.
برخي مشتقات 2- پيرازوليني (13) از واکنش بين کتون هاي غير اشباع ? و ? با فنيل هيدرازين ها توسط جوزسف10 و لواي در سال 2007 سنتز شد.
اهمت11 و همکارانش در سال 2008 ، جادهاو12 و همکارانش در سال 2009 ، راکش13 و همکارانش در سال2010، مشتقات 2- پيرازولين (14) را با کمک مايکروويو سنتز کردند.
واکنش آلدئيدهاي غيراشباع ? و ? با هيدرازين توسط کومار14 در سال 2010 و بديا 15در سال 2011 گزارش شده است که منجر به سنتز مشتقات 2- پيرازوليني (15) گرديده است.
سومان16 و همکارانش در سال 2011 ، تعدادي مشتقات پيرازولين استيله شده را سنتز نمودند.
تعدادي از مشتقات 2- پيرازولين کاتاليز شده توسط رمي17 و همکارانش در سال 2011، با استفاده از سيستم
] را سنتز شد.Pd (OAC)2[ / BIMINAP
جي18 و همکارش در سال 2012 ، مشتقات 1و 3 و 5 تري آريل 2- پيرازولين را در استيک اسيد تحت تابش دهي فراصوتي سنتز نمودند.
2-2-2- واکنش دي آزو آلکان ها با ? , ? – انون ها
دي آزو متان براي نخستين بار توسط پچمن19 در سال 1894 از واکنش N- نيتروزواورتان با پتاسيم هيدروکسيد به دست آمد [72]. در اثر واکنش دي آزو متان با دي متيل فومارات ابتدا ترکيب 1- پيرازولين حاصل شد که خود به خود در اثر يک جابجايي هيدريد 1و3 به ايزومر پايدار 2 – پيرازولين تبديل مي شود.
واکنش کربوکسيليک اسيد استرهاي غير اشباع ? , ? با دي آزو متان توسط جين20 و همکارانش در سال 2005 بررسي شده است.
اولين واکنش سنتز مشتقات 2- پيرازولين در اثر واکنش بين دي آزومتان و بنزيليدن استون (16) توسط آزارلو21 در سال 1906 صورت گرفت.
گروه متيلن دي آزو متان مي تواند هم به کربن ? و هم به کربن ? متصل شود. آزمايش زير توسط لواي22 انجام گرفت که در آن توسط نيتروژن زدايي گرمايي ترکيب (17) چالکون (18) تشکيل شد و وجود گروه 2CH در موقعيت ? نشان داد که حمله دي آزو متان به کربن ? انجام شده است.
درسال 2006 شعبانزاده23 و همکارانش بر روي سنتز تک ظرف ترکيبات اسپايروي 2- پيرازولين (19) از آيزاتين تحقيق نموده اند.
2-2-3- واکنش حلقه زايي نيتريل ايمين ها با ? , ? – انون ها
نيتريل ايمين ها طي يک واکنش افزايش 3و1 – دو قطبي طي يک مرحله با ? , ? – انون ها به مشتقات 2 – پيرازولين تبديل مي شوند.
يکي از روش هاي توليد نيتريل ايمين ها واکنش نيتروژن زدايي حرارتي 5 و2 – دي آريل تترازول ها (20) است.
روش ديگر هيدروهالوژن زدايي هيدرازيد کلرايدها (21) مي باشد.
و اما روش اکسيداسيون آلدئيد هيدرازون ها (22) توسط سرب تترا استات (LTA) نيز مي تواند منجر به توليد نيتريل ايمين شود.
شيميزو24 و همکارانش در سال 1984 تعدادي از مشتقات 2 – پيرازولين تري سيکلي(23) را با استفاده از حد واسط نيتريل ايمين سنتز کردند.
اسميت25 و همکارانش در سال 1978 ، پادوا26 و همکارانش در سال 1978 و مير27 و همکارش در سال 1985 از طريق واکنش ترکيب (24) و (25) توانستند مشتقات تري سيکلي 2 – پيرازولين را که مشابه ترکيب
(23) است سنتز نمايند.
اسپايرو 2- پيراولين ها (30) توسط لود28 و همکارانش در سال 1991 [85] از طريق واکنش دي آريل نيتريل ايمين ها با 2 – آريليدن – 1- تترا لون ها (26) سنتز شدند. ساختار واسترئوشيمي ترکيب (27) از طريق NMR مورد بررسي قرار گرفت و نشان داد که تشکيل حلقه 2 – پيرازولين کاملاً ناحيه گزين و دياسترئو سلکتيو است.
واکنش زيرکه توسط گيرجيس29 و همکارانش در سال 2001 انجام گرفته است مخلوطي از دياسترئومرهاي ترکيب (28) را ايجاد مي نمايد.
2-2-4- واکنش کرومانون و کرومون با هيدرازين ها

واکنش بين 2- آريا کرومانون ها (فلاوانون ها ) (29) و مشتقات هيدرازين توسط کالي30 و همکارانش صورت گرفته است. 2- پيرازولين حاصله (30) از دو مسير که در شکل نشان داده شده مي تواند تشکيل شود که بستگي به شرايط واکنش دارد. به نظر مي رسد که محيط قليايي در اينجا براي تشکيل حلقه مناسب مي باشد.
واکنش کرومون ها (31) با هيدرازين پيش از سنتز ترکيب 2- پيرازولين زير (32) بيشتر منجر به سنتز پيرازول ها مي شود. ترکيب (32) تنها به عنوان يک محصول جانبي به ميزان 4 الي 15 درصد تشکيل مي شود.
2- پيرازولين هاي به دست آمده از کرومانون ها و کرومون ها از واکنش 2- هيدروکسي چالکون ها و هيدرازين ها نيز به راحتي سنتز مي شوند. بنابر اين روش ذکر شده در اين بخش روش مهمي براي سنتز مشتقات 2- پيرازولين به شمار نرفته است زيرا مستلزم ستز فلاوانون ها مي باشد.
2-2-5- خواص بيولوژيکي مشتقات 2- پيرازولين
همان طوري که در فصل اول گفته شد بعضي از مشتقات 2- پيرازوليني خواص مؤثر بيولوژيکي و دارويي از خود نشان داده اند که همين امر باعث شده است تا تمرکز بيشتري بر روي سنتز و شناسايي اين دسته از هترو سيکل هاي نيتروژن دار شود. مشقات 2- پيرازولين داراي فعاليت باز دارندگي سنتز نيتريک اکسايد مي باشند.
اين ترکيبات فعاليت ضد ميکروبي، ضد آميبي، ضد سرطان، ضد افسردگي را از خود نشان داده اند.
همچنين 2-پيرازولين ها به عنوان عوامل حشره کش، ضد قارچ، ضد ويروس، ضد انگل، ضد سل وضد باکتري بکار رفته اند.
در سال 2009 نيز مشتقات 1 و 3 و5 سه استخلافي 2- پيرازولين ها (33) توسط مالکي31 گزارش گرديد و اثر اختصاصي ضد سرطان آن بررسي شد.
در سال 2002 نيز 5 و 3- دي نفتيل – 2- پيرازولين ها (34) توسط شعبانزاده گزارش گرديد و اين ترکيبات بر روي شش ميکرو ارگانيسم آزمايش شد و مشاهده شد که وقتي گروه هاي کلرو، هيدروکسي و دي متيل آمينو بر روي حلقه نفتالني قرار بگيرند اثر ضدميکروبي اين ترکيبات تقويت مي شود. از طرفي وجود گروه 2CONH بر روي نيتروژن حلقه 2- پيرازولين نيز موجب بروز اثر بيولوژيکي در اين ترکيبات مي شود.
در سال 2007 نيز زنگ32 و همکارانش فعاليت استروئيدي مشتقات 2- پيرازولين را بررسي کردند. ترکيب زير نمونه اي از آن است.
با توجه به مطالب ذکر شده در اين بخش و اهميت مشتقات 2- پيرازوليني از اين منظر امروزه تحقيقات وسيعي در مورد خواص بيولوژيکي اين ترکيبات در حال انجام مي باشد و بخشي از تلاش هاي دانشمندان در زمينه سنتز هتروسيکل ها، در زمينه ي سنتز و شناسايي اين دسته از هتروسيکل هاي نيتروژن دار و بررسي اثرات آن ها متمرکز گرديده است.
فصل سوم
کارهاي تجربي
در اين فصل روش بکار رفته براي سنتز مشتقات جديد اسپايروي ايندنوکينوکسالين ذکر خواهد گرديد.
3-1- مشخصات دستگاه هاي بكار رفته:
1- طيف سنج IR : تمامي طيف هاي IRدرج شده در اين پايان نامه توسط دستگاه (IR-FT6700 Nicolet- Scientific ) گرفته شده اند.
2- طيف سنج NMR : طيف هاي NMR توسط دستگاه طيف سنج (400 Avance – DRX Bruker) به ثبت رسيده اند و از 3 DMSO, CDClبه عنوان حلال استفاده شد.
3- دستگاه نقطه ذوب : نقاط ذوب مواد سنتز شده توسط دستگاه ( Barnstead Electrother mol ) سنجش شده است و نقاط ذوب گزارش شده، اصلاح شده نيست.
4- دستگاه هيتر : براي انجام واكنش ها از دستگاه همزن و هيتر( K 3001 Heidolph ) استفاده شده است.
3-2- مواد مورد استفاده :
براي سنتز ايندنوکينوکسالين از نين هيدرين و ارتو فنيلن دي آمين استفاده شده است. مواد مورد استفاده ديگر عبارتند از استيک انيدريد، کلريدريک اسيد غليظ، دي متيل آمين به همراه مشتقات کتوني نظير استوفنون،
4- کلرواستوفنون، 4- متوکسي استوفنون، 4- نيترواستوفنون، هيدرازين هيدرات 99درصد، اتانول مطلق و حلال هاي ديگر آزمايشگاهي که همه اين موارد مذکور ساخت شرکت Merck آلمان مي باشند.
3-3- روش سنتز مشتقات چالکوني ايندنوکينوکسالين :
مرحله اول اين سنتز شامل تراکم استوفنون، 4- کلرواستوفنون، 4- متوکسي استوفنون، 4- نيترواستوفنون، با ترکيب H11-ايندنو[1و2-b]کينوکسالين-11-اون(ايندنوکينوکسالين(1)) مي باشد. ترکيب ايندنوکينوکسالين همانطور که گفته شد، طبق روش رومن از واکنش نين هيدرين و ارتو فنيل دي آمين تهيه شد. براي اين منظور 01/0 مول نين هيدرين (78/1 گرم) با 01/0 مول ارتو فنيل دي آمين (08/1 گرم) در 30 ميلي ليتر حلال اتانول به مدت 10الي 20 دقيقه در دماي اتاق بهم زده شد تا مواد با يکديگر واکنش دهند، سپس اجازه داده شد تا محلول واکنش سرد شود رسوب زرد رنگي تشکيل مي شود که با قيف بوخنر صاف شده و با مخلوط اتانول آب (70% / 30% ) شستشوداده شد. طيف IR اين رسوب زرد رنگ ثابت کرد که ماده حاصله همان ايندنوکينوکسالين مي باشد c)°212 m.p.=).
3- 4 – روش سنتز چالکون ها يا انون ها :
طبق روش ليندوال 001/0 مول از ترکيب ايندنوکينوکسالين (232/0گرم ) و 001/0 مول استوفنون و مشتقات آن در حضور 10 قطره دي متيل آمين و بدون حلال، در دماي محيط به مدت 15 الي 30 دقيقه واکنش داده شده، رسوب حاصل بتا هيدروکسي کتون بوده و رنگ آن کرم يا زرد روشن مي باشد.
طبق مقاله براي سنتز چالکون (مرحله آبگيري) مي بايست از استيک اسيد استفاده شود که در اين اين پروژه به منظور بالا بردن راندمان واکنش در روش تک ظرف از استيک انيدريد به جاي استيک اسيد استفاده شد.
مقدار 20 ميلي ليتر استيک انيدريد بر روي رسوب مورد نظر ريخته شد و محلول حاصل در حالي که به شدت توسط يک همزن مغناطيسي به هم زده مي شد و تا دماي 80 درجه سلسيوس حرارت داده شد. بعد از رسيدن به دماي 80 درجه سلسيوس 5 قطره محلول کلريدريک اسيد غليظ به محلول واکنش اضافه گرديد و هم زدن محلول به مدت 30 دقيقه ديگر ادامه يافت تا رسوب سبز مايل به زرد رنگي ايجاد شود که همان چالکون است.
3-5- روش سنتز مشتق هاي اسپايروي 2- پيرازوليني ايندنوکينوکسالين:
از اين مرحله به بعد به دو صورت حلقه 2-پيرازولين به صورت اسپايرو بر روي C-11 ايجاد شد.براي اين منظور بايد چالکون با هيدرازين وارد واکنش شود.بدين صورت که چالکون حاصل شده به منظور حذف دي متيل آمونيوم استات و HCl، با آب مقطر (20×2 ميلي ليتر ) شستشو داده شد. سپس در حلال اتانول تبلور مجدد انجام گرفت. رسوب پس از خالص سازي با هيدرازين هيدرات وارد واکنش گرديد. بدين منظور 001/0 مول از اين ترکيب با 0011/0 مول هيدرازين هيدرات 99 درصد (055/0 ميلي ليتر ) درون يک بالون 50 ميلي ليتري حاوي 20 ملي ليتر استيک انيدريد وارد واکنش شد. محلول حاصل به مدت يک ساعت درون بالون رفلاکس گرديد که منجر به استيله شدن ترکيب، و پس از گذشت اين زمان رسوب زرد رنگي حاصل شد که مشتق اسپايروي 2- پيرازولين – ايندنوکينوکسالين (4a) مي باشد.

3-5-1- سنتز ترکيب a-d4 :
مقدار 001/0 مول چالکون a3 (334/0 گرم ) و 0011/0 مول هيدرازين هيدرات 99 درصد (055/0 ميلي ليتر) درون بالون 50 ميلي ليتري حاوي 20 ميلي ليتر استيک انيدريد و يک همزن مغناطيسي به مدت يک ساعت رفلاکس شد. رسوب حاصله به روش تبلور مجدد در حلال اتانول/ آب (70% / 30% ) خالص سازي شد. راندمان واکنش بيش از 80 درصد به دست آمد. مقدار استوفنون مورد استفاده براي سنتز چالکون a3 تقريباً 12/0 ميلي ليتر بود (001/0 مول) و طبق روش مذکور در قسمت (3- 4) عمل گرديد.
بقيه مشتقات به همين روش انجام شد که در جهت افزايش راندمان واکنش روش جديدي براي سنتز 2- پيرازولين در نظر گرفته شد. در اين روش به صورت تک ظرف 2- پيرازولين بدون جداسازي در يک مرحله سنتز شد که در زير مراحل آزمايش شرح داده شده است.
3-6- روش تک ظرف33 براي سنتز مشتقات اسپايروي پيرازولين- ايندنوکينوکسالين
در اين واکنش ابتدا چالکون حاصله بدون آنکه جداسازي شود در همان ظرف اوليه با هيدرازين هيدرات و در حضور 20 ميلي ليتر استيک انيدريد واکنش داده شد تا محصولات اسپايروي جديد به روش تک ظرف سنتز شوند.با اين تفاوت که در اين حالت راندمان واکنش به دليل وجود کاتاليزگر استيک انيدريد،افزايش يافت.واکنش اخير به صورت تک ظرف و بدون جداسازي و دماي واکنش بين 80-70 درجه سلسيوس تنظيم شده بود. در نهايت براي خالص سازي ترکيبات سنتز شده از روش تبلور مجدد در حلال هاي اتانول (70?) و آب (30?) استفاده شد.در ضمن تبلور مجدد در حلال استيک انيدريد نيز امکان پذير است.


دیدگاهتان را بنویسید