3-4- ساختارهاي کمپلکس هاي پالاديم بهينه شده با گوانين و آدنين 38
فصل چهارم: بحث و نتيجه گيري

در این سایت فقط تکه هایی از این مطلب با شماره بندی انتهای صفحه درج می شود که ممکن است هنگام انتقال از فایل ورد به داخل سایت کلمات به هم بریزد یا شکل ها درج نشود

شما می توانید تکه های دیگری از این مطلب را با جستجو در همین سایت بخوانید

ولی برای دانلود فایل اصلی با فرمت ورد حاوی تمامی قسمت ها با منابع کامل

اینجا کلیک کنید

4-1- نتايج حاصل از کمپلکس هاي پلاتين 51
4-2- پيشنهادات براي کار با پلاتين 51
4-3- نتايج حاصل از کمپلکس هاي پالاديم 51
4-4- پيشنهادات براي کار با پالاديم 52
فصل پنجم: منابع…………………………………………………………………………………………………………………………..53
مقاله هاي ارائه شده…………………………………………………………………………………………………………………………61
فهرست جداول
عنوان صفحه
جدول (3-1) مقدار IC50 و EHF کمپلکس هاي Pt بهينه شده……………………………………………………..27
جدول (3-2) بهترين توصيف کننده بعد از MLR………………………………………………………………………..35
جدول (3-3) علائم اختصاري دراگون………………………………………………………………………………………….36
جدول (3-4) مقادير IC50 تجربي و پيش بيني شده…………………………………………………………………….37
جدول (3-5) مقادير IC50، EHF و R (pd, N7) کمپلکس هاي پالاديم و آدنين…………………………39
جدول (3-6)مقادير IC50، EHF و R (pd, N7) کمپلکس هاي پالاديم و گوانين…………………………41
نمودار (3-1) نمودار حاصل از Unscrambler……………………………………………………………………………..38
فصل اول:
QSAR و کمپلکس هاي ضدسرطان پلاتين و پالاديم
1-1- مقدمه
براي درك مكانيسم فرآيندهاي مختلف شيميايي، كشف و توسعه مواد جديد، حفظ محيط زيست و زمينه هاي ديگر شيمي، هنوز توانايي حل مسائل به طور كامل وجود ندارد و براي حل اين مشكل، روش هاي محاسباتي كمومتريكس مي توانند مفيد باشند. به تجزيه و تحليل آماري و رياضي داده هاي شيميايي معمولاً تحت عنوان كمومتريكس1 ياد مي شود. به عبارتي ديگر كمومتريكس يك روش كارآمد براي خلاصه كردن اطلاعات مفيد از يك سري داده مشخص و پيش بيني داده هاي ديگر است. در حقيقت هدف كمومتريكس، بهبود بخشيدن فرآيندهاي اندازه گيري و استخراج اطلاعات شيميايي مفيدتر از داده هاي اندازه گيري شده فيزيكي و شيميايي است.
1-2- وابستگي كمي ساختار ـ فعاليت2 (QSAR)
يكي از زمينه هاي مهم كاربرد كمومتريكس در مطالعاتي است كه خواص مولكول ها را به ويژگي هاي ساختاري آنها نسبت مي دهد. از نظر شيمي دانان فعاليت و خواص يك تركيب ناشي از ويژگي هاي ساختاري آن است. اين نوع از مطالعات به بررسي كمي ارتباط ساختار با فعاليت (QSAR)، هدف از مطالعات (QSAR) پيدا كردن رابطه اي بين رفتار فيزيكي و شيميايي يك مولكول با پارامترهاي ساختاري آن است. نتايج اين مطالعات علاوه بر شفاف سازي نحوه ارتباط بين خواص مولكول ها و ويژگي هاي ساختاري آنها به پژوهشگران در پيش بيني رفتار مولكول هاي جديد براساس رفتار مولكول هاي مشابه كمك مي كند.
ارتباط كمي ساختار ـ فعاليت به نحوه ارتباط بين فعاليت بيولوژيكي و ساختار شيميايي تركيبات مي پردازد. هدف QSAR، ايجاد رابطه اي منطقي بين كميت ها و يا خواص تركيبات (فعاليت) و ساختار شيميايي آنها است و اين قاعده براي مولكول هاي جديد مورد استفاده قرار مي گيرد.از QSAR مي توان براي توصيف خواص فيزيكي مانند حلاليت، هيدروفوبيسيته، دماي جوش، تحرك يوني، فعاليت بيولوژيك براي سميت ژني، مواد سرطان زا و غيره استفاده کرد و همچنين خواص بيولوژيكي مانند IC50، و خواص فضايي، هيدرفوبيسيته، و الكتروني را پيش بيني كرد. از كاربردهاي ديگر QSAR مي توان به محاسبه زمان بازداري تركيبات، گرانروي، ثابت هاي بازي و اسيدي تركيبات اشاره كرد [1-17].
فرمول بندي هزاران معادله با استفاده از روش QSAR گواه اعتبار مفاهيم و كاربرد آن در توضيح مكانيسم عملكرد داروها در سطح مولكولي و درك كامل تري از پديده هاي فيزيكي مانند آبگريزي است [18]. در حال حاضر اين امكان وجود دارد كه علاوه بر توسعه مدلي براي يك سيستم، به مقايسه مدل ها از پايگاه داده هاي بيولوژيكي و به رسم شباهت ها با الگوهايي از پايگاه داده هاي آلي فيزيكي دست يافت [19]. اين فرآيند، مدل استخراج3 ناميده شده كه يك رويكرد پيچيده براي مطالعه فعل و انفعالات شيميايي و بيولوژيكي فراهم مي كند.
1-3-توسعه تاريخي QSAR
QSAR براي اولين بار در قرن نوزدهم مورد استفاده قرار گرفت. در سال 1863 كروس4 از دانشگاه استراسبرگ دريافت كه سميت الكل ها در پستانداران با كاهش حلاليت آنها افزايش پيدا مي كند [20]. در سال 1865 براون5 و فريزر به ارتباط بين فعاليت هاي فيزيولوژيكي و ساختار شيميايي پي بردند [21] و اعلام كردند كه عمل فيزيولوژيك ماده، تابع تركيب شيميايي و ساختار آن است [22]. چند دهه بعد، در سال 1893، ريچت6 نشان داد كه سميت مجموعه ي متنوع از مولكول هاي آلي ساده به طور معكوس به حلاليت آن با آب وابسته است [23]. در سال 1899، هانس هرست ميير7 از دانشگاه مربورگ و در سال 1897، چارلز ارنست اورتن8 از دانشگاه زوريخ دريافتند كه سميّت تركيبات آلي به چربي دوستي آنها بستگي دارد [20 و 24].
لوئيس هامت9 دريافت كه بين خواص الكترونيكي اسيدها و بازهاي آلي و ثابت تعادل و واكنش پذيري آنها ارتباطي منطقي وجود دارد كه اين امر باعث توسعه اين روش شد. رابرت موير10، گياه شناس، از دانشگاه پومونا، دريافت كه دو اسيد با فعاليت بيولوژيكي مشابه هر دو تنظيم كننده رشد گياه هستند، طرح اين موضوع با شيميداني به نام كروين هانش11 باعث شد تا با درک اهميت چربي دوستي اين کميت با تقسيم دارو بين اكتانول و آب تعيين شود [25-27].
در سال 1939 فرگوسن12 تعميم ترموديناميكي نسبت به رابطه عمل افسردگي با اشباع نسبي از تركيبات فرار در حاملي كه در آن اجرا مي شد را معرفي كرد [28]. كار گسترده اي از آلبرت2، و بل3 و رابلين4 بر روي اهميت يونيزاسيون بازها و اسيدهاي ضعيف در فعاليت باكتريوستاتيك انجام گرديد [29-31]. در عين حال در عرصه شيمي فيزيك آلي، گام هاي بلندي براي اثرات جايگزيني در واكنش هاي آلي برداشته شد، كه به الهام از كار اوليه هامت بود[32 و 33]. تفت5 راهي را براي تفکيک اثرات قطبي، فضايي و اثرات رزونانس ارايه كرد و اولين پارامتر فضايي، Es را معرفي نمود [34]. مشاركت هامت و تفت ، مبناي مكانيكي براي توسعه الگوهاي QSAR توسط هانش و فوجيتا6 را پي ريزي كرد. در سال 1962 هانش و مويير نتايج جالب وابستگي ساختار فعاليت تنظيم كننده هاي رشد گياه به ثابت هامت و آبگريزي را منتشر كردند [35]. با استفاده از سيستم آب / اكتانول، يك سري كامل از ضرايب تقسيم اندازه گيري شد و در نتيجه يك مقياس جديد هيدروفوبيك معرفي شد. پارامتر ، كه آبگريزي نسبي جايگزيني هست، در يك روش مشابه نسبت به سيگما، تعريف شد [36].
(1-1)
در معادله)1-1( Px و PH به ترتيب نشان دهنده ضريب تقسيم مشتق و مولكول اوليه بود. فوجيتا و هانش سپس ثابت هيدروفوبيسيته شان را با ثابت هاي الكترونيكي هامت براي بازدهي معادله خطي هانش و فرم هاي بسيار توسعه يافته آن تركيب كردند [37].
(1-2)
بعدها شكست معادلات خطي در مواردي با محدوده آبگريزي گسترده به توسعه معادله سهمي وار هانش منجر شد [38].
(1-3)
توصيف اين مدل ها به توسعه در تجزيه و تحليل QSAR و روش هاي مرتبط منجر شده است. مدل دو خط مستقيم كوبيني13 اصلاح مدل سهمي وار است، و در بسياري از موارد، برتري آن ثابت شده است [39].
(1-4)
علاوه بر روش هانش، روش هاي ديگر نيز براي حل مسائل ساختار ـ فعاليت توسعه يافته است. روش فري ـ ويلسون14 براي مطالعات ساختار ـ فعاليت در يك گروه مشابه در رابطه )1-5( شرح داده شده است [40].
(1-5)
در معادله (1-5) BA فعاليت بيولوژيك است، u سهم متوسط مولكول اوليه است، و ?i سهم هر يك از ويژگي ساختاري است؛ xi نشان دهنده حضور (xi = 1) يا عدم حضور (xi = 0)، يك قطعه خاص ساختاري است. محدوديت در اين رويكرد منجر به معادله پيچيده فوجيتا ـ بان15 استفاده شده در فعاليت لگاريتم شد [41].
(1-6)
در معادله )1-6(، u به عنوان مقدار فعاليت بيولوژيكي محاسبه شده تركيب اوليه از يك سري خاص است.
Gi نشان دهنده سهم فعاليت هاي بيولوژيكي جايگزين است، مقادير xi صفر و يک به ترتيب بيانگر جايگزيني يا عدم آن است. تغييرات در اين رويكرد مبتني بر فعاليت، توسط كلاپمن16 و همكاران [42] و انسلين17 و همكاران [43] گسترش يافته است. همچنين روش هاي توپولوژيكي براي رسيدن به رابطه بين ساختار مولكولي و فعاليت فيزيكي / زيستي استفاده شده است. روش حداقل تفاوت توپولوژيك18 (MDT) سايمون19، و مطالعات گسترده اي در مورد اتصال مولكولي توسط كيير20 و هال6 كمك زيادي به توسعه وابستگي كمي ساختار / فعاليت كرده است [44 و 45]. شاخص الكترو توپولوژيكي كه اطلاعات قابل توجه ساختاري را در حالت توپولوژيكي از اتم ها و قطعات رمزگذاري مي كند براي داده هاي بيولوژيكي و سميّت به كار برده مي شوند [46]. از ديگر تحولات اخير در QSAR مي توان روش هايي مانند HQSAR، QSAR معكوس، QSAR دودويي را نام برد [47-50]. تجزيه و تحليل دقيق متغيرهاي مستقل، به گسترش در توسعه توصيف گرهاي مولكولي و مبتني بر اتم، و همچنين توصيف گرهاي حاصل از محاسبات كوانتومي شيميايي و طيف سنجي منجر شده است. [51]
1-4- مراحل انجام QSAR
به طور كلي مطالعات QSAR/QSPR شامل چهار بخش اصلي است: انتخاب سري مولكولي، انتخاب و محاسبه توصيفگرها، مدلسازي و انتخاب بهترين مدل، ارزيابي اعتبار مدل هاي ساخته شده.قبل از شروع مراحل فوق تركيبات مورد نظر براي QSAR دسته بندي و يا به اصطلاح آماده سازي مي شوند. چون QSAR مطالعه كمي بين ساختار و فعاليت است، براي دستيابي به اين هدف بايد فعاليت بيولوژيكي يا ساير كميت هايي كه بيانگر خاصيت ويژه اي از آن تركيبات است در شرايط آزمايشگاهي يكسان تعيين شده باشند تا بتوان آنها را از لحاظ كمي بررسي كرد. مجموعه تركيبات مورد مطالعه بايد تا حدودي تشابهات ساختاري داشته تا تعداد توصيف گرهاي مورد نياز براي ايجاد يك مدل مناسب، كم شود.
اصولاً سري تركيبات را به دو دسته گروه مرجع21 (آموزشي) و گروه نمونه (آزمايشي)22، يا به سه دسته گروه مرجع، نمونه و مجموعه اعتبار23 تقسيم مي كنند. گروه نمونه بايد طوري انتخاب مي شود تا بيانگر كل تركيبات موجود در گروه آموزشي باشد. گروه مرجع اكثريت تركيبات مورد نظر را در بر گرفته و گروهي است كه براي ايجاد مدل ها از آن استفاده مي شود. گروه نمونه شامل بقيه تركيبات سري اوليه است. ازاين گروه براي ارزيابي قدرت پيش بيني مدل هاي ايجاد شده استفاده مي شود.
در بعضي مواقع از روش هايي براي مدل سازي استفاده مي شود كه ممكن است گروه نمونه را نيز به نحوي در مدل سازي درگير كند. پس براي ارزيابي بهتر، از گروه سومي استفاده مي شود كه هيچ دخالتي در مدل سازي نداشته باشد. براي محاسبه بعضي از توصيف گرها به مختصات سه بعدي اتم ها نياز است. پس براي تحقق اين مهم بايد ساختمان تركيبات بهينه شود. يعني پايدارترين وضعيت ساختاري آنها با حداقل انرژي تعيين گردد.
1-5- انتخاب سري مولكولي
اولين مرحله در مطالعات QSAR/QSPR، جمع آوري و انتخاب مولكول هايي است كه خواص يا فعاليت مورد نظر آنها به طور تجربي در دسترس باشد. بايد توجه کرد که اين پارامترها براي تركيبات مورد نظر بايد در شرايط يكسان اندازه گيري شده باشد. بديهي است كه هر چه اطلاعات تجربي قابل دسترس براي طراحي مدل بيشتر باشد، بدون ترديد مدل كارايي بهتري خواهد داشت.
1-6- رگرسيون خطي چندگانه
رگرسيون خطي چندگانه يکي از روش هاي معمول MLR است. در اين روش يک معادله خطي چندجمله اي ايجاد مي شود اما از همه متغيرهاي مستقل استفاده نمي شود. هر متغير قبل از ديگري به معادله اضافه شده و يک رگرسيون انجام مي شود. عبارت جديد در صورتي باقي مي ماند که با يک آزمايش، معنادار بودن معادله مورد تأييد قرار گيرد. اين روش رگرسيون به ويژه زماني سودمند است که تعداد متغيرها زياد و توصيف گرهاي کليدي نامعلوم هستند. بنابراين اگر تعداد متغيرها از تعداد ساختار تجاوز کرد روش هاي تناوبي مثل روش هاي تصوير بايد درنظر گرفته شود [52].
رگرسيون خطي ساده و چندگانه بسيار سريع و قابل تفسير هستند، اما زماني که تعداد متغيرهاي مستقل بيشتر و قابل مقايسه با تعداد مولکول هاست اين روش ها کارايي ندارند. رگرسيون چندگانه مرحله اي با هر تعداد متغير کارايي دارد، اما اگر اطلاعات مهم در بيشتر متغيرها بيشتر از آنکه بتوان در مدل گنجانده شود، پخش شده باشد، آنگاه اين روش به خوبي اجرا نمي شود. به طور خلاصه MLR به عنوان يک روش رگرسيون کلاسيک معکوس درنظر گرفته مي شود که در حين رگرسيون تمام وزن ها را بر روي متغير وابسته مي گذارد، اين بدان معناست که خطاي پيشگويي به حداقل مي رسد با اين روش مي توان همزمان به تحليل و بررسي چندين متغير مختلف پرداخت، براي کسب نتايج مطلوبتر از طريق MLR نمونه ها بايد زياد و دقيق باشند، زيرا اين روش در مقابل اطلاعات نادرست، حساسيت بالايي دارد و ورود چنين داده هايي ممکن است منجر به بروز خطاهاي بزرگي در نتايج بدست آمده شود [1]. علاوه بر اين، براي استفاده از اين روش، متغيرها بايد توزيع نرمال داشته باشند و تغيير آنها از يک رابطه خطي پيروي کند.
رگرسيون چندگانه در حقيقت، ارتباط بين يک سري از متغيرهاي پيشگو را با متغير پاسخ موردنظر بيان مي کند [52]. در صورت وجود متغيرهاي مستقل x1, x2, … , xn اگر بخواهيم ارتباط خطي بين آنها و متغير y که وابسته به آنهاست ايجاد کنيم، رابطه زير بايد بين آنها برقرار باشد:
Y= a0 + a1x1 + a2x2 + … + an xn + e
که در اين رابطه، از مقادير a1, a2, … , an با عنوان ضرايب رگرسيون ياد مي شود. اين ضرايب، ضرايب نامشخصي هستند که در حقيقت مسئول برآورد پارامتر پاسخ هستند [53].
از رگرسيون خطي چندگانه در زمينه هاي گوناگوني مانند علوم زيستي، رفتاري و اجتماعي براي مدل بندي روابط ممکن بين متغيرها استفاده مي شود. از جمله دلايل محبوبيت اين شاخه آماري، سادگي معادله ي نهايي مي باشد که براي برآورد روابط پيچيده ي بين متغيرهاي مستقل و وابسته به دست مي آيد. به علاوه از آن براي اهداف ديگري از جمله خلاصه سازي داده ها، پيش بيني مقدار متغير وابسته و برآورد ضرايب رگرسيوني استفاده مي شود. با توسعه ي مفاهيم رگرسيون براي حالتي که در آن داده ها تابعي هستند، اهداف فوق در اين جا نيز قابل حصول مي باشند.
1-7- Gaussian
Gaussian مجموعه اي از برنامه هاي به هم پيوسته است كه انواع محاسبات اوربيتال مولكولي ab initio ‌و نيمه تجربي را انجام مي دهد. اين برنامه قادر به پيش بيني بسياري از خواص مولكول ها و واكنش هاست كه از آن جمله مي توان ساختار و انرژي مولكول، ساختار و انرژي حالت گذار، فركانس هاي ارتعاشي، طيف رامان و IR، خواص گرماشيميايي، انرژي پيوندها و واكنش، مسير واكنش، اوربيتال هاي مولكولي و… نام برد. محاسبات را مي توان در فاز گازي يا در محلول و در حالت پايه يا حالت برانگيخته انجام داد. از اين رو مي توان از اين نرم افزار به عنوان يك ابزاري قدرتمند براي كاوش در عرصه هاي متفاوت مانند اثرات جايگزيني، مكانيسم واكنش ها، رويه هاي انرژي پتانسيل و انرژي هاي برانگيختگي استفاده کرد.
1-8- انواع ورودي Gaussian
بخش مسير در فايل ورودي Gaussian نوع محاسبه اي را كه بايد انجام شود تعيين مي كند اين مشخصه از سه قطعه تشكيل مي شود.
1- نوع ورودي 2- روش 3- مجموعه پايه
به طور كلي فقط يك واژه كليدي براي نوع كار بايد مشخص گردد. در جدول ذيل انواع كارهاي در دسترس در Gaussian 98 ارائه شده است.
جدول 1- انواع كارهاي G98W
واژه كليدينوع كارOpt
Freq
IRC
Force
Guess = Only
NMR
Pop = Regularبهينه سازي هندسي
تحليل فركانس و ترموشيمي
دنبال كردن مسير واكنش
محاسبه نيروها روي هسته ها
فقط چاپ جداول اوليه، محاسبه دوباره تحليل جمعيت
خواص NMR
اوربيتال هاي مولكولي
1-9- شيمي هاي مدل
تلفيق روش و مجموعه پايه، شيمي مدل را براي G98w مشخص مي كند كه به آن سطح نظري نيز مي گويند. در هر ورودي G98w بايد نوع روش و مجموعه پايه را مشخص شود.
1-10- روش ها
از روش هاي در دسترس در Gaussian مي توان HF و GVB و MP2 و MP3 و MP4 و OVGF و روش هاي DFT و مكانيك مولكولي را نام برد. اگر براي روش مورد استفاده هيچ واژه كليدي تعريف نشود HF به عنوان پيش فرض در نظر گرفته مي شود. قبل از اكثر واژه هاي كليدي وابسته به روش ها ممكن است R‌ (براي تابع موج محدود با لايه ـ بسته) و U (براي تابع موج نامحدود با لايه ـ باز) يا RO (براي تابع موج با لايه ـ باز و محدود) قرار گيرد.
1-11- مجموعه هاي پايه
اوربيتال هاي هارتري ـ فاك شكل عمومي زير را دارند:

كه در اينجا fi، اسپين ـ اربيتال شماره i و عملكرد f معروف به عملگر هارتري ـ فاك بوده و مقدار ويژه عبارت از مقدار انرژي اسپين اوربيتال i‌ است. در سال 1951 روتان پيشنهاد كرد كه اوربيتال هاي هارتري ـ فاك به صورت تركيب خطي يك سري كامل از توابع معلوم تحت عنوان “توابع پايه” نمايش داده شوند. از معمول ترين توابع پايه مي توان از اوربيتال هاي نوع اسليتري (Slater-type orbitals)(STO’s) نام برد كه به صورت زير است:

مجموعه حاصل از چنين توابعي، كه در آنها m,n,1 فقط اعداد صحيح ولي ? كليه مقادير مثبت را به خود مي گيرد يك سري كامل را به وجود مي آورند. پارامتر ? به نام “نماي اوربيتال” ناميده مي شود. براي وصول به يك نمايش دقيق واقعي از اوربيتال هاي هارتري ـ فاك بايد تعداد نامتناهي از اربيتال هاي اسليتري را در اين بسط وارد كرد.
براي ساده سازي محاسبه انتگرال مولكولي “بويس” كاربرد اوربيتال هاي نوع گاوسي (GTO’s) را به جاي روش STOها براي اوربيتال هاي اتمي در يك تابع موج LCAO پيشنهاد كرد. يك “تابع گاوسي” متمركز به روي هسته ي a به شكل زير است:

در تضاد با توابع اسليتري و توابع هيدروژن گونه كه عامل نهايي آنها به صورت exp(?ra) است. در محاسبات مولكولي همانند مورد اوربيتال هاي اسليتري به شكل واقعي هماهنگ كروي مورد استفاده قرار مي گيرد. بنابراين هر AOي اوربيتال s‌ به صورت يك تركيب خطي از چند تابع گاوسي با نماد مختلف اوربيتالي نشان داده مي شود كه در آن هر تابع گاوسي به شكل است و همين طور الي آخر.
در اكثر روش ها مشخص كردن مجموعه پايه ضروري است اگر هيچ واژه كليدي براي مجموعه پايه قرار داده نشود از مجموعه پايه STO-3G استفاده مي شود. مجموعه هاي پايه 3-21G و 6-21G و 4-31G و 6-311G و D95V , D95 , LANL2MB و LANL2DZ و… در برنامه Gaussian 98w وجود دارند كه با توجه به نوع ساختار و عناصر به كار رفته بايد از مجموعه پايه مناسب استفاده كرد.
1-12- توابع BLYP و B3LYP
يك مجموعه توابع پيچيده وجود دارند كه چگالي الكتروني و گراديان آن را در نظر مي گيرند. اين توابع روش هاي تصحيح گراديان ناميده مي شود. همچنين به اين روش ها، روش هاي هيبريدي هم گفته مي شود. چون توابع روش هاي مختلف را با برخي گونه هاي HF (انتگرال هاي تعويض) تركيب مي كند. اين توابع صحيح ترين نتايج را توليد مي كند. صحت LDA در هندسه فضايي داده شده كمتر بوده و انرژي پيوند پيش بيني شده توسط آن بسيار بزرگ است. يكي از اين توابع BLYP و B3LYP است [69-67].
1-13- سرطان]54[
تومورها توده هاي سلولي هستند که در آن ها تقسيم سلولي به صورت فزاينده و غيرقابل کنترل انجام مي شود. تومور مي تواند در انواع مختلف بافت ها و اندام هاي بدن ايجاد شود. تومور که به معني هر نوع برآمدگي است، در اصلاح عاميانه فارسي به آن سرطان مي گويند، در حالي که سرطان هميشه بدخيم است ولي تومور مي تواند خوش خيم و يا بدخيم باشد.
رشد غيرقابل کنترل با از دست دادن قدرت تمايز و معمولاً همراه با متاساز را سرطان گويند. داروهاي ضدسرطان عليه رشد زياد وسلول هاي سرطاني به کار مي روند. ممکن است دارو درماني خوش خيم با جراحي يا پرتودرماني صورت گيرد. در برخي موارد تومورهاي خوش خيم هم مي تواند باعث مرگ شود و اين علت فشاري است که به اندام هاي حساس اطراف وارد مي شود.از دارودرماني در صورت انتشار تومور استفاده مي شود.
1-14- نقش كمپلكس هاي پلاتين در درمان سرطان
از بين فلزات واسطه سنگين از كمپلكس هاي پلاتين در حالت هاي اكسايش مختلف، به طور موفقيت آميزي در تحقيقات شيميايي مهم نظير كاتاليزورها ، بيوشيمي و مطالعات ضدسرطاني استفاده شده است.
وجود تعداد زياد كمپلكس هاي پايدار و بلورين پلاتين و نيز استفاده از اين كمپلكس ها در واكنش هاي بسيار متنوع، و اين كه پلاتين كمپلكس هايي با حالات اكسايش مختلف ايجاد مي کند شيمي اين فلز را قبل توجه کرده است.
ليگاندهاي كلريد معمولاً بسيار فعال هستند ، اما اتصالات پلاتين آمين در برابر حمله هسته دوستي بسيار پايدار است. در نتيجه تعداد زيادي از كمپلكس ها با فرمول تهيه شده اند كه در آن است. اگر X يك گروه ترك کننده خوب مانند NO3 H2O باشد،اين تنها در محلول هاي نمكي فعال كه احتمالاً به دليل تشكيل كمپلكس كلرو است ليگاندهاي به دليل قدرت پيوند هيچ فعاليت ضدسرطاني از خود نشان نمي دهند.
كشف خاصيت ضدسرطاني تركيب سيس دي آمين دي كلرو پلاتين (a) (II) و سيس دي آمين تتراكلرو پلاتين (b) (IV) توسط Rosenbery [55] اهميت بيوشيمي فلز پلاتين را دو چندان مي کند. [57-56]
a) b)
به دليل فعاليت زياد کمپلکس ترانس ـ پلاتين اين تركيب بي اثر است. آب پوشي آن 4 مرتبه و آمونيوليز آن 30 برابر سريع تر از سيس ـ پلاتين است. از اين رو قبل از رسيدن به محل هدف در اثر واكنش با اجزاء مختلف بدن انتخابگري واثرخود را از دست مي دهد. علاوه بر اين سيس ـ پلاتين قدرت كي ليت نسبت به سيستم هاي بيولوژيكي دارد.
به دليل اثرات جانبي سيس ـ پلاتين، تركيبات داروئي ديگري از پلاتين با سميت كمترمانند(c) Carboplatin [61 و 60] ساخته شد. سميت كم Carboplatin نسبت به سيس ـ پلاتين كاربرد اين دارو را وسيع تر كرد. اما بايد كربوپلاتين را در مقادير خيلي بيشتر از سيس ـ پلاتين (بالاتر از 2000 mg/dose) استفاده کرد.
c)
در سال هاي اخير دو تركيب جديد ترانس ـ L ـ دي آمين ـ نوسيكلوهگزان اگزالاتوپلاتين (d = oxaliplatin (II) or LOHP در فرانسه و بعضي كشورهاي اروپايي و سيس ـ دي آمين ـ گلي كولاتو ـ ـ پلاتين (nedaplatine = e) در ژاپن تهيه و استفاده مي شوند. [61]
حالات اكسايش شناخته شده براي پلاتين عبارتند از 0 و 1+ و 2+ و 3+ و 4+ و 5+ و 6+و حالت اكسايش منفي براي آن شناخته نشده است.

e) d)
در حالت اكسايش صفر، براي تشكيل كمپلكس هاي پايدار ليگاندهاي با پيوند ضروري است. كمپلكس هاي با عدد كئورديناسيون 4، مربع مسطح بوده و عدد اكسايش پلاتين 2+ است و داراي كمپلكس هاي ديا مغناطيس است كه متداول ترين حالت اكسايش پلاتين در نظر گرفته مي شود.
پلاتين (IV) از نظر حرارتي بسيار پايداربوده و از نظر سنتتيكي غير فعال است و داراي آرايش الكتروني d6 ديا مغناطيس است كه مي تواند كمپلكس هاي خنثي، آنيوني و كاتيوني ايجاد کرده و داراي ساختار هشت وجهي هستند.
1-15 – پيشينه تحقيق در مورد انواع كمپلكس هاي پلاتين
بررسي پيوند كمپلكس هاي پلاتين (II) به بازهاي DNA موضوع مهم تحقيقات تجربي و نظري در سال هاي اخير بوده است Basch‌ [62] با محاسبات ab initio نشان داد كه پيوند گوانين انرژي پايدارتري نسبت به O6 دارد. در DNA، زوج هاي بين بازهاي GC و AT تشكيل پيوند هيدروژني را مي دهند. يون هاي فلزي خصوصاً پلاتين در پايداري اين پيوندها نقش مهمي دارند.مطالعه ي تئوري در ساختار الكتروني زوج A-T در پيوند هيدروژني با وارد كردن تركيب انجام شد.[63]
محاسبه انرژي و ساختار جفت بازها در پيوند هيدروژني از گوانين ـ سيتوزين (CG) و آدنين ـ تيمين (AT) با افزايش و در N7 گوانين توسط Burda در سال 2001 با روش B3LYP انجام شد. [64]
محاسبات نشان مي دهد كه در جفت باز GC اثرات قطبش كمپلكس هاي پلاتين متصل به N7 گوانين موجب پايداري بيشتر مي شود.
ساختارالكتروني و انرژي پايداري كمپلكس هاي و , با محاسبات PM3 و ab initio توسط Kolodziejczyk , Chojnacki انجام شد و نتايج با تجربه سازگاري خوبي نشان داد. [65 و 66]

1- 16- نقش کمپلکس هاي پالاديم در درمان سرطان
تعداد زيادي کمپلس پالاديم که ضد خطوط سلولي تومور فعاليت مي کنند، مورد سنتز قرار گرفته اند [77 و 67]. در کل، استراتژي هايي که براي طراحي اين عامل ها به کار بسته شده اند، به واکنش پذيري که معمولا در داروهاي ضدسرطان پلاتينيم بالقوه به کار گرفته مي شود، توجه داشتند. انواع مختلف ليگاندهاي تک دندانه در سنتز اين کمپلکس مورد استفاده قرار گرفتند. به علاوه، چندين گروه پژوهشي بر آماده سازي کمپلکس هاي Pd(II) متمرکز شده اند که متحمل ليگاندهاي دو دندانه به عنوان راهي براي تثبيت اين ترکيبات و براي جلوگيري از هرگونه ايزومري سيس- ترانس ممکن باشند [78].
الف. کمپلکس هاي ترانس-پالاديم (II)
ليگاندهاي تک دندانه ي نسبتا بزرگ براي توليد کمپلکس هاي اين خانواده مورد استفاده قرار گرفته اند. به دليل اثرات فضايي گروه هاي دهنده ، اين ليگاندها قادرند هرگونه ايزومري سيس-ترانس ممکن را کاهش داده و جداسازي مستقيم ايزومرهاي ترانس-پالاديوم مطلوب را تضمين نمايند [79]. در مجموع، نتايج حاصل از اين پژوهش بيان گر اين امر هستند که بيشترِ کمپلکس هاي ترانس-پالاديوم فعاليت بهتري را در مقايسه با ايزومرهاي سيس-پلاتينيم و همچنين فعاليت خيلي بهتري را در مقايسه با ايزومرهاي سيس-پالاديم نشان داده اند. نکته ي مهم تر در اين رابطه اين است که آن ها در in vitro فعاليت هايي مشابه با (يا برتر از) فعاليت هاي سيس پلاتين، کربوپلاتين و اگزالي پلاتين(داروهاي ضدسرطان در کاربرد باليني) نشان داده اند.
ب. کمپلکس هاي پالاديم (II) که دربرگيرنده ي ليگاندهاي نيترژن دو دندانه هستند
Navaro-Ranninger و همکاران شان سنتز کمپلکس هاي پالاديم (II) دي کلرومربع مسطح با ليگاندهاي اسپرميدين و اسپرمين را گزارش دادند [86]. اين ليگاندها کي ليت ساز به دليل فعاليت زيستي خاص مورد استفاده قرار گرفته اند: آنها در تکثير و تفکيک سلول ها در رونوشت DNA و تثبيت غشا نقش دارند.
1-17-پيشينه تحقيق در مورد کمپلکس هاي پالاديم
شباهت چشمگير ميان شيمي کئورديناسيون پالاديم (II) و ترکيبات پلاتينيم (II) تاييد کننده ي مطالعات و پژوهش هايي است که در رابطه با خاصيت دارويي و ضد تومور بودنِ ترکيبات Pd(II) مي باشند [67]. يکي از عوامل کليدي موثر بودن پلاتين در مقايسه با سايرين، سينتيکِ تبادل ليگاند است. هيدروليز در کمپلکس هاي پالاديم بسيار سريع، يعني 105 بار سريع تر از همتا هاي پلاتين رخ مي دهد. اين کمپلکس ها به آساني در محلول تفکيک شده و گونه هايي توليد مي شوند که بسيار واکنش پذير بوده و نمي توانند به هدف هاي دارويي خود برسند.
در مقايسه با سيس پلاتين،مشتقات سيس پالاديم ،cis-[Pd(NH3)2Cl2] و cis-[Pd(DACH)Cl2] فعاليت ضد توموري نشان نمي دهد. به خوبي مي دانيم که اولي متحمل يک صورتبندي ترانس غيرفعال (inactive trans-conformation) مي شود و دو ترکيب ديگر به سرعت هيدوليز مي شوند و اين فرض شکل مي گيرد که آن ها با تعداد زيادي مولکول در in vivo (مطالعات در مدلهاي حيواني و نهايتا در انسان) تعامل دارند، به ويژه با پروتئين هايي که مانع آن ها در رسيدن به DNA که هدف دارويي شان است مي شوند [70-68]. اين فعاليت چشمگير کمپلکس هاي پالاديم نشان مي دهد که در صورت توسعه ي يک داروي پالاديم ضد تومور، اين دارو بايد به نحوي به وسيله ي يک ليگاند نيتروژن که به شدت کئوديناسيون شده است و يک گروه ترک کننده ي (leaving group) مناسب پايدار گردد. اگر اين گروه تغيير پذير (non labile) نباشد، دارو مي تواند يکپارچگي ساختاري خود را به اندازه ي کافي درin vivo حفظ نمايد.
در سال هاي اخير مقالات متعددي در مورد عوامل ضدسرطاني مبتني بر پلاتينيم نوشته شده اند [75-71]. اخيرا مکانيسم زيستي کمپلکس هاي پالاديم (II) با تاکيدي بر کمپلکس هاي سيکلوپالاديم شده مورد بررسي قرار گرفته است [76].
فصل دوم :
روش محاسبات
2-1 – استفاده از نرم افزار Chem Draw


دیدگاهتان را بنویسید